Annexe 1 des BPF de l'UE : les défis restés en suspens concernant la mise en œuvre dans l'industrie pharmaceutique

Cependant, deux ans plus tard, les enquêtes menées auprès des entreprises et les retours d’expérience issus des inspections réglementaires révèlent que la mise en œuvre est loin d’être achevée. Si de nombreuses entreprises ont progressé en matière de mise à jour de la documentation et des procédures, l’intégration pratique dans les opérations — en particulier dans les installations existantes — continue de poser des défis. Parmi les domaines les plus controversés figure le test d’intégrité post-stérilisation avant utilisation (PUPSIT), un sujet qui a fait l’objet d’une attention particulière.

1. PUPSIT : un dilemme persistant

Qu’est-ce que le PUPSIT ?

Le PUPSIT exige que les filtres de qualité stérilisable soient soumis à un test d’intégrité après stérilisation et avant utilisation, afin de s’assurer qu’ils fonctionnent correctement et qu’ils n’ont pas été endommagés pendant la stérilisation. Cette mesure vise à empêcher l’utilisation, sans qu’on s’en aperçoive, de filtres défectueux lors de la fabrication aseptique.

Pourquoi est-ce un défi ?

• Limites techniques : pour certains équipements anciens et certains types de produits (par exemple, les solutions visqueuses ou les produits parentéraux de petit volume), il est mécaniquement ou physiquement impossible de réaliser un test PUPSIT fiable.
• Risque de faux échecs ou de contamination : la réalisation d’un test PUPSIT peut nécessiter de briser les barrières de stérilité ou de manipuler les raccords, ce qui introduit de nouveaux risques.
• Ambiguïté réglementaire : bien que l’annexe 1 définisse le test PUPSIT comme une exigence par défaut, elle n’autorise des exceptions qu’avec une justification solide fondée sur une évaluation des risques et des données historiques. Les autorités de réglementation ont fait preuve d’une tolérance variable à l’égard de ces justifications.
• Coût et complexité : la mise à niveau des équipements pour permettre un test PUPSIT automatisé et en ligne (en particulier pour les isolateurs et les systèmes fermés) peut s’avérer d’un coût prohibitif pour les installations plus anciennes.

Attentes réglementaires :

À moins de présenter des arguments solides, les entreprises sont tenues d’appliquer le PUPSIT de manière systématique, avec une documentation détaillée de la méthode, des résultats et de la justification de tout écart. De ce fait, de nombreux fabricants sont contraints de mettre à niveau ou de revalider des systèmes qu’ils ne considéraient pas auparavant comme déficients.

1. Stratégie de contrôle de la contamination (CCS) : complexe et transversale

L’une des attentes fondamentales de l’annexe 1 est l’élaboration et la mise en œuvre active d’une stratégie de contrôle de la contamination qui intègre la conception des installations, les équipements, le personnel et la surveillance. De nombreuses entreprises peinent encore à mettre en œuvre une CCS complète qui reflète les pratiques opérationnelles réelles et soit mise à jour de manière cohérente.

Parmi les défis à relever, on peut citer :

• L’alignement rétrospectif des contrôles existants sur les nouvelles exigences
• Documenter les pratiques informelles ou les justifications non documentées
• L’intégration des données entre les différents services (par exemple, contrôle qualité, assurance qualité, ingénierie)
• Ne pas considérer la stratégie de contrôle de la contamination comme un document évolutif

1. Surveillance environnementale (EM) : attentes élargies

L'annexe 1 a relevé la barre en ce qui concerne :

• les lieux et la fréquence d’échantillonnage
• Exigences en matière d’analyse des tendances et d’intervention
• Intégration rapide des méthodes microbiologiques

Les installations existantes peuvent manquer d’infrastructures et d’outils numériques pour l’analyse des données en temps réel. Les opérateurs manquent souvent de formation pour interpréter efficacement les données de tendance.

1. Réalisme de la simulation des procédés aseptiques (APS)

Les remplissages de milieu doivent désormais refléter les scénarios les plus défavorables et les interventions humaines, dont beaucoup n’étaient historiquement pas considérées comme faisant partie de la validation de routine. Cela a conduit à :

• Une refonte des protocoles de simulation
• Une augmentation des ressources nécessaires aux essais et à la révision
• Des retards dans la requalification des lignes existantes, en particulier celles équipées de RAB ou d’isolateurs

1. Contraintes liées aux installations et aux systèmes CVC

La classification des salles blanches, la visualisation des flux d’air et les pressions différentielles font désormais l’objet d’un examen minutieux. En particulier :

• Les anciens systèmes CVC peuvent ne pas respecter les tolérances révisées de l’annexe 1
• La cartographie des pressions révèle souvent des non-conformités lors de la requalification
• Les procédures opérationnelles standard (SOP) et la documentation de conception existantes sont souvent en décalage avec les conditions réelles

1. Intégrité des données et systèmes hybrides

Malgré les recommandations de l’annexe 11, de nombreux fabricants continuent d’utiliser des systèmes hybrides (papier + électronique), ce qui augmente le risque de :

• Lacunes dans la piste d’audit
• Enregistrements en double
• Contrôle incomplet des versions des procédures et des dossiers de lots

L’accent mis par l’annexe 1 sur la transparence et la traçabilité des processus exige une maturité numérique dont de nombreux systèmes ne disposent pas.

1. Pratiques du personnel et comportement en matière d’asepsie

Le renforcement des exigences en matière d’habillage, de formation et de comportement dans les zones de classe A/B met en évidence des lacunes concernant :

• La qualification et la requalification continues des opérateurs
• Mécanismes d’observation et de retour d’information
• Compétences en matière d’inspection visuelle et documentation

1. Obstacles organisationnels et culturels

Une véritable mise en œuvre ne repose pas uniquement sur de nouvelles procédures opérationnelles standard (SOP), mais aussi sur une appropriation et une responsabilisation transversales. Parmi les obstacles, on peut citer :

• La résistance au changement dans les organisations traditionnelles
• Retard dans les investissements de modernisation
• Manque de coordination entre les services Qualité, Opérations et Ingénierie

Conclusion : le fossé entre la théorie et la pratique

L’annexe 1 révisée marque le passage d’une conformité procédurale à une assurance de stérilité fondée sur les risques et à une maturité opérationnelle. Bien qu’elle offre une vision claire de la fabrication pharmaceutique moderne, de nombreuses entreprises en sont encore à mi-chemin : elles reconnaissent les exigences mais peinent à les mettre en œuvre, en particulier dans des domaines tels que le PUPSIT et le CCS.

Pour le secteur, la voie à suivre consiste à :

• Adopter la technologie et l’automatisation lorsque cela est possible
• Investir dans la formation et le changement de culture
• Collaborer avec les autorités réglementaires pour trouver des alternatives justifiées lorsque cela est nécessaire

L’annexe 1 n’est pas seulement une liste de contrôle : c’est un défi qui consiste à repenser la manière dont les médicaments stériles sont fabriqués et dont leur stérilité est garantie. Relever ce défi nécessite à la fois des investissements stratégiques et du courage opérationnel.