PUPSIT (partie 2/2)

Mon avis sur PUPSIT

Ma première expérience professionnelle a consisté à traiter des anomalies sur une ligne de remplissage RABS aseptique équipée d’un système PUPSIT fixe en acier inoxydable (non redondant). L’utilisation de PUPSIT avait été privilégiée car ce système n’utilisait pas de filtration redondante et réutilisait les filtres de stérilisation, ce qui impliquait que les filtres devaient subir plusieurs cycles de stérilisation en autoclave, susceptibles de les endommager. Au cours de ces deux années, j’ai rarement constaté l’échec d’un test en ligne avant utilisation. Je me souviens d’un seul échec de test causé par un opérateur qui avait fait tomber le filtre sans le signaler, ce qui avait entraîné de graves dommages au filtre ou à son boîtier. Ce type de défaut n’aurait jamais pu masquer des défaillances et aboutir à un test post-utilisation réussi. En revanche, j’ai constaté plusieurs anomalies liées à une ouverture, une fermeture ou une manipulation incorrecte de différentes vannes lors du test pré-utilisation. Cela pourrait entraîner la pénétration du tampon d’humidification dans le circuit de fluide du produit, et donc potentiellement diluer le premier volume, si cela n’est pas remarqué ou signalé par l’opérateur. D'autres anomalies concernaient un risque potentiel de stérilité causé par des tests de filtres infructueux après l'utilisation de filtres de purge de protection ou par la fermeture insuffisante d'une vanne donnant sur un conteneur à déchets ouvert contenant du liquide d'humidification dans la zone de classe B. Ces non-conformités illustrent clairement les inconvénients liés à la complexité des systèmes PUPSIT, alors qu’il ne s’agissait même pas d’un système redondant. Il convient toutefois de mentionner que la conception des vannes était sous-optimale en raison de leur relative proximité ; un problème qui peut être facilement résolu par des systèmes automatisés modernes.

En mai 2019, je me suis orienté vers le conseil en assurance qualité et j’ai travaillé au sein de différentes unités opérationnelles du même client spécialisé dans la production aseptique. Ce client utilise systématiquement des systèmes de filtration redondants à usage unique pour la quasi-totalité de ses lignes de remplissage en isolateur. La filtration redondante réduit elle-même le recours au PUPSIT, car le risque de masquage d’un défaut dans le deuxième filtre par des particules, ou de contamination du filtre pendant la filtration, est considérablement réduit grâce à l’effet protecteur du premier filtre (à condition que celui-ci soit intact). À ce jour, je n’ai pas encore été confronté à des anomalies liées aux filtres résultant d’une mauvaise manipulation des vannes lors, par exemple, d’un prélèvement de charge microbienne. Cela s’explique probablement par la réduction du nombre de vannes et d’interventions de l’opérateur. Cependant, comme il s’agissait d’un système à usage unique, entièrement assemblé par le fournisseur de filtres, ils ont rencontré un problème lié au fournisseur en raison de mauvais raccords entre les tuyaux et les vannes, qui ont provoqué des fuites. Un autre défi auquel ils sont confrontés est la nécessité de réaliser une évaluation des risques adéquate pour leur système non-PUPSIT afin de se conformer à la nouvelle mise à jour de l’annexe 1, comme mentionné ci-dessus.

Sur la base de mon expérience personnelle et des données issues de diverses études, je ne suis pas tout à fait d’accord avec la mise à jour de l’annexe 1 et je suis fermement convaincu que le système PUPSIT ne devrait pas être mis en œuvre de manière systématique dans la production pharmaceutique aseptique en raison de sa complexité et des risques supplémentaires qu’il comporte. Je comprends toutefois qu’il est nécessaire de remédier à certains processus ou produits présentant un risque accru de masquage des défauts. C’est pourquoi il est important de bien comprendre le processus de filtration et le risque de masquage des défauts. Mon conseil personnel aux entreprises concernant la mise à jour de l’annexe 1 et PUPSIT ? Ne précipitez pas la mise en œuvre de PUPSIT ! Il est important de prendre suffisamment de temps pour comprendre les risques liés à la conception et à l’utilisation des systèmes PUPSIT. Déterminez d’abord le risque qu’un filtre soit endommagé, puis que ce dommage soit masqué, afin de pouvoir identifier les mesures à prendre pour réduire ce risque et évaluer le risque résiduel par rapport aux risques liés à PUPSIT.

Références :

1. Volume 4 des Lignes directrices de l'UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire. Annexe 1 : Fabrication de médicaments stériles, 2008
2. Volume 4 des Lignes directrices de l'UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire. Annexe 1 : Fabrication de médicaments stériles, 2022
3. Ferrante, S., et al. « Test Process and Results of Potential Masking of Sterilizing Grade Filters ». PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, article accepté (publié en ligne le 28 mai 2020)
4. Ferrante, S., et al. « Procédure d'essai et résultats concernant le masquage potentiel des filtres de grade stérilisant ». PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, article accepté (publié en ligne le 28 mai 2020)
5. Site web de la Parental Drug Association, consulté le 21 décembre 2022 : https://www.pda.org/pda-letter-portal/home/full-article/the-use-of-scientific-data-to-assess-and-control-risks-associated-with-sterilizing-filtration