Qualification des fournisseurs – excipients

La qualification des fournisseurs est un terme très large désignant le processus de qualification utilisé pour déterminer si les matières premières et les matériaux d’emballage utilisés dans le produit médicinal final sont de la qualité requise. Elle ne s’applique pas exclusivement aux matières premières, mais également aux prestataires de services, c’est-à-dire à l’ensemble des processus relevant des bonnes pratiques (GxP) réalisés par des tiers (par exemple, laboratoires sous contrat, étalonnage, lutte contre les nuisibles).

La qualification des fournisseurs vise à garantir la fiabilité de la chaîne d’approvisionnement. Elle garantit la qualité ainsi que celle des étapes de processus en aval, telles que le stockage, le transport et la distribution. De plus, elle assure le maintien fiable de la qualité des matières premières et des services. Dans l’ensemble, cela peut déboucher sur des tendances positives, telles que la réduction des réclamations et la diminution des coûts liés aux défauts de qualité, lorsque le processus est conçu pour être et rester robuste.

La qualification des fournisseurs d’excipients doit être fondée sur l’analyse des risques. Il s’agit d’un élément clé dans l’organisation de ce processus, qui est également systématiquement mentionné dans toutes les réglementations relatives à la qualification des fournisseurs.

Mais par où commencer ? Les « lignes directrices du 19 mars 2015 relatives à l’évaluation formalisée des risques visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients des médicaments à usage humain » définissent une approche consistant à examiner le type et l’utilisation de l’excipient afin de les classer en trois catégories : risque faible, moyen ou élevé en termes de conformité aux BPF. Par conséquent, les risques présentés pour la qualité, la sécurité et la fonction de chaque excipient et de chaque source doivent être évalués avant leur utilisation dans un environnement conforme aux BPF.

Vous trouverez ci-dessous une liste non exhaustive de risques pour lesquels les méthodes de gestion des risques mentionnées dans la ligne directrice ICH Q9 peuvent être utilisées afin de déterminer le niveau de risque. Les éléments ci-dessous font généralement l’objet d’une vérification au moyen d’un questionnaire, également appelé « audit sur dossier », envoyé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

1. Profil de risque lié à la source de l’excipient

1. EST (encéphalopathie spongiforme transmissible)
2. Contamination virale potentielle
3. Contamination microbiologique, par des endotoxines ou par des pyrogènes potentielle
4. Impuretés potentielles (par exemple, aflatoxines ou pesticides, solvants résiduels et catalyseurs)
5. Garantie de stérilité (le cas échéant)
6. Impuretés potentielles provenant d’autres procédés, en l’absence d’équipements et/ou d’installations dédiés
7. Contrôle de l’environnement et conditions de stockage/transport, y compris la gestion de la chaîne du froid
8. Complexité de la chaîne d’approvisionnement (combien de fournisseurs/intermédiaires sont impliqués ?)
9. Stabilité de l’excipient
10. Preuve de l’intégrité du conditionnement

2. Profil de risque lié à l’utilisation et à la fonction de l’excipient

1. Voie d’administration (par exemple, par voie orale, intraveineuse)
2. Fonction de l’excipient (par exemple : régulateur de pH, conservateur, solvant)
3. Pourcentage d'excipient présent dans la formulation
4. Dose journalière maximale admissible
5. Existe-t-il des défauts connus ou des cas d’adultération frauduleuse ?
6. L'excipient est-il un composé ?
7. Impact potentiel sur les attributs de qualité critiques du médicament ?
8. Autres facteurs pouvant être pertinents pour la sécurité des patients (par exemple, les allergènes) ?

3. Profil de risque du fabricant et/ou du fournisseur ; les éléments suivants sont considérés comme le minimum de conformité aux BPF attendu du fabricant et/ou du fournisseur

1. Mise en place et application d’un système de qualité pharmaceutique efficace
2. Personnel suffisant, compétent et dûment qualifié
3. Des descriptions de poste bien définies pour le personnel d’encadrement et de supervision chargé des activités de fabrication et de qualité
4. Programmes de formation pour l’ensemble du personnel impliqué dans les activités de fabrication et de qualité
5. Programmes de formation relatifs à la santé, à l’hygiène et à la tenue vestimentaire, jugés nécessaires au regard des opérations prévues
6. Mise à disposition et entretien de locaux et d’équipements adaptés aux opérations prévues
7. Un ou plusieurs systèmes de documentation couvrant l’ensemble des processus et des spécifications pour les différentes opérations de fabrication et de qualité
8. Systèmes de codification et d’identification des matières premières, des produits intermédiaires et des excipients permettant une traçabilité complète
9. Programme de qualification des fournisseurs
10. Système de contrôle de la qualité des excipients et désignation d’une personne responsable, indépendante de la production, chargée de la libération des lots
11. Conservation des registres relatifs aux matières premières et aux excipients entrants, ainsi que conservation des échantillons d’excipients pendant les durées requises par EudraLex, volume 4, partie II ; systèmes garantissant que toute activité sous-traitée fait l’objet d’un contrat écrit
12. Mise en place d’un système efficace permettant l’examen des réclamations et le rappel éventuel des excipients
13. Système de gestion des changements et des écarts
14. Programme d’auto-inspection
15. Contrôle de l’environnement et conditions de stockage

4. Profil de risque global (combinaison des risques)

À l’aide d’un RPN (indice de priorité des risques) ou d’une combinaison de RPN, il est possible de déterminer si le risque global est faible, moyen ou élevé, et quelles conséquences cela devrait avoir en termes d’acceptation, d’acceptation conditionnelle (assortie de mesures d’atténuation) ou de rejet du fabricant/fournisseur de l’excipient concerné.

Les mesures d’atténuation visant à réduire le risque et à accepter, à terme, un fabricant ou un fournisseur peuvent consister à réaliser un audit sur site, à demander des documents supplémentaires ou à mettre en œuvre des mesures correctives.

5. Surveillance

Une fois qu’un fabricant et/ou un fournisseur est agréé, sa conformité aux BPF doit être reconfirmée périodiquement (généralement tous les 3 à 5 ans) afin de réévaluer son risque sur la base de paramètres de surveillance tels que :

1. le nombre de défauts par rapport aux lots d’excipients reçus
2. le type et la gravité de ces défauts
3. Le suivi et l’analyse des tendances relatives à la qualité des excipients
4. La perte de la certification du système qualité et/ou des BPF par le fabricant d’excipients
5. Observation des tendances relatives aux caractéristiques de qualité du médicament ; cela dépendra de la nature et du rôle de l’excipient
6. Changements observés au niveau de l’organisation, des procédures ou des aspects techniques/de processus chez le fabricant d’excipients

Cette évaluation peut être réalisée par le biais d’un audit ou d’un réaudit, ou par l’envoi d’un questionnaire. Sur la base des résultats de cette évaluation, le fabricant et/ou le fournisseur est alors réagréé, rejeté ou soumis à des mesures d’atténuation supplémentaires.

6. Accord d’assurance qualité

Lors de l’utilisation d’une matière première provenant d’un fabricant/fournisseur agréé, il est important de convenir d’attentes et d’obligations mutuelles entre le donneur d’ordre et le prestataire. Les aspects qu’il est important d’inclure dans l’accord sont les suivants (liste non exhaustive) :

1. Les rôles et responsabilités du donneur d’ordre et du prestataire en matière de conformité aux normes BPF applicables
2. L’accord sur les spécifications et les matériaux d’emballage utilisés
3. La manière dont les écarts et les résultats hors spécifications seront communiqués, examinés, documentés et résolus
4. La manière dont les changements ayant un impact sur le processus de fabrication, les équipements, les méthodes d’analyse ou les spécifications sont gérés et communiqués
5. La manière dont les réclamations et les rappels sont traités et résolus
6. Quels sont les droits de l’entreprise en matière d’audits sur site et de gestion des observations d’audit

Compte tenu des défis réglementaires et de la difficulté à obtenir toutes les informations nécessaires auprès du fabricant et/ou du fournisseur, la qualification des fournisseurs peut devenir un système très complexe dont la conformité procédurale est facilement perdue si elle n’est pas correctement maintenue. La clé réside – comme toujours – dans la simplicité et consiste peut-être à privilégier dans un premier temps les fabricants capables de fournir des produits conformes et de haute qualité, afin de constituer un portefeuille fiable et de maintenir une charge de travail gérable.