Traitement des résultats hors spécifications (OOS)

Introduction

Les essais seront réalisés conformément aux spécifications préalablement définies, et si un résultat se situe en dehors des limites spécifiées ou des critères d’acceptation, cet échec est qualifié de résultat hors spécifications (OOS). L’obtention de résultats OOS peut avoir une incidence sur la décision de mise sur le marché et, dans le pire des cas, entraîner le rejet de lots commerciaux, ce qui se traduirait par une perte de stock, des pertes financières/économiques et une atteinte à la réputation/à l’image de l’entreprise. Mais surtout, cela peut compromettre la sécurité des patients si ces résultats ne sont pas traités correctement.

Pour chaque résultat OOS obtenu, une enquête doit être menée et consignée, y compris ses conclusions et ses mesures de suivi (21 CFR 211.192) (1). L’objectif de l’enquête est de déterminer la cause première du résultat OOS, qui peut être due à :

• Une erreur survenue lors des essais en laboratoire (non liée au produit) ;
• Une anomalie survenue au cours du processus de fabrication (liée au produit).

Une fois la cause première identifiée, il est possible de déterminer s’il existe également un impact sur d’autres lots du même médicament ou sur d’autres produits. En conclusion, une enquête sur un résultat hors spécifications est toujours nécessaire, même si le lot doit être rejeté. Les sections ci-dessous fournissent un cadre solide pour ce type spécifique d’enquêtes.

Étapes de l’enquête sur un résultat hors spécifications (cf. FDA et MHRA)

Phase 1a : Enquête préliminaire (sous la responsabilité de l’analyste)

Objectif : déterminer si une erreur de laboratoire manifeste s’est produite.
Par exemple : erreur de calcul, paramètre d’instrument incorrect, renversement de la solution d’échantillon, etc.

En fonction des conclusions de l’enquête préliminaire, les mesures suivantes peuvent être prises :

• Si une erreur manifeste a été détectée, l’analyste doit immédiatement consigner ce qui s’est passé, invalider le résultat hors spécifications, le corriger, et aucune enquête supplémentaire n’est nécessaire.
• Si aucune erreur manifeste n’a été constatée, PASSEZ À la phase 1b.

Figure 1 : Phase 1a – Enquête préliminaire

Phase 1b : Enquête en laboratoire (sous la responsabilité du superviseur)

Objectif : mener une enquête plus approfondie axée sur les procédures et les processus de laboratoire afin d’identifier la cause première attribuable au résultat hors norme.

Cette étape peut porter sur les points suivants :

• Discussion approfondie entre l’analyste et le superviseur. L’utilisation d’une liste de contrôle d’enquête en laboratoire est recommandée ; celle-ci peut inclure, sans s’y limiter, les vérifications suivantes :
  • La méthodologie d’essai correcte a-t-elle été suivie ?
  • Les échantillons prélevés/analysés sont-ils les bons ?
  • La verrerie utilisée est-elle appropriée et propre ?
  • Examen des registres d’utilisation des équipements
  • Les conditions d’aptitude du système ont-elles été respectées ?
  • L'analyste a-t-il été formé à la méthode ?
  • Vérifier si d’autres résultats hors spécifications (OOS) ont été obtenus pour le même produit
• Tests d’hypothèse : il s’agit de tests prédéfinis (2) et pré-approuvés, visant à confirmer ou à exclure une cause première attribuable au résultat hors spécifications. Les résultats des tests d’hypothèse servent uniquement à étayer l’enquête (ils sont donc fournis à titre indicatif uniquement) et ne peuvent pas être utilisés comme résultats de test valides à consigner.
  
  Il est important de noter que le plan de tests d’hypothèse doit être approuvé avant que les tests d’hypothèse puissent avoir lieu. Exemples de tests d’hypothèse :
  • Réinjection de la solution d'essai
  • Injection d’un nouveau flacon issu de la dilution finale
  • Injection de dilutions nouvellement préparées à partir de la solution mère
  • Une nouvelle préparation d’échantillon peut être réalisée et analysée dans certaines situations, par exemple : pour examiner l’hypothèse d’une préparation initiale de l’échantillon mal effectuée ou lorsqu’une analyse destructive a été utilisée (par exemple, la méthode Karl Fischer). Toutefois, l’approbation du service d’assurance qualité est recommandée, car la cause première identifiable peut rester inconnue lorsqu’un échantillon entièrement nouveau est analysé.

En fonction des résultats de l’enquête de phase 1b, les mesures suivantes peuvent être prises :

• Si une cause première identifiable a été trouvée, invalider le résultat hors spécifications (OOS), marquer les résultats de l’hypothèse comme étant fournis à titre indicatif uniquement, et effectuer un test de répétition (3). Communiquer le résultat du test de répétition, réaliser une évaluation d’impact, définir les actions correctives et préventives (CAPA) appropriées et clore l’enquête.
• Si aucune cause première identifiable n’a été trouvée, PASSEZ À la phase 2.

Figure 2 : Phase 1b – Enquête en laboratoire. A) Discussion entre l’analyste et le superviseur et B) Vérification des hypothèses

Phase 2 : Enquête approfondie sur les résultats hors spécifications

Objectif : cette enquête doit être menée conformément à une procédure prédéfinie et inclure une enquête détaillée en dehors du laboratoire. Elle doit se concentrer sur les processus de fabrication afin de déterminer s’il existe une cause première attribuable provenant de ces processus

En fonction des résultats de l’enquête de la phase 2, les mesures suivantes peuvent être prises :

• Si une cause première identifiable provenant du processus de fabrication a été identifiée, NE PAS invalider le résultat hors spécifications, signaler le résultat hors spécifications, ouvrir une enquête sur l’écart/la défaillance (4), définir les CAPA appropriées et clore l’enquête. De plus, le responsable de la qualité (QP) devra prendre une décision concernant la disposition ou le rejet du lot.
• Si aucune cause première identifiable provenant du processus de fabrication n’a été identifiée, PASSEZ à l’étape « Essais supplémentaires en laboratoire ».

Figure 3 : Enquête approfondie sur les résultats hors spécifications. A) Enquête sur la fabrication

Tests de laboratoire supplémentaires

Objectif : effectuer des essais supplémentaires en laboratoire afin d’identifier une cause première attribuable. Cela peut inclure les étapes suivantes :

• Des tests d’hypothèses supplémentaires (voir la phase 1b) peuvent être effectués.
• Des nouveaux essais / un nouvel échantillonnage (5) peuvent être effectués :
  • Pour le nouveau test, une partie de l’échantillon d’origine est utilisée. La décision concernant la manière de procéder aux nouveaux tests et le nombre minimum de tests à effectuer doit être décrite dans une procédure et reposer sur des principes scientifiques.
    ! Le plan de nouveaux essais doit être approuvé avant que ceux-ci puissent avoir lieu.
  • Un rééchantillonnage peut être utilisé si 1) il ne reste pas suffisamment de matière de l’échantillon d’origine ou si 2) l’intégrité de l’échantillon d’origine présente un problème avéré (par exemple, une préparation incorrecte de l’échantillon). Un rééchantillonnage ne peut être utilisé qu’après validation par le service d’assurance qualité.
    ! Le plan de rééchantillonnage doit être approuvé avant que le rééchantillonnage puisse avoir lieu.
    
    Si l’enquête détermine que la méthode d’échantillonnage initiale était erronée, une nouvelle méthode d’échantillonnage précise doit être mise au point, validée et documentée. Il est recommandé de confier les nouveaux essais à un autre analyste, qui possède au moins autant d’expérience et de qualifications dans cette méthode que l’analyste initial chargé de la nouvelle analyse ou du rééchantillonnage.

En fonction des résultats obtenus à l’issue des tests d’hypothèses supplémentaires, des nouveaux essais ou du rééchantillonnage, les mesures suivantes peuvent être prises :

• Si le nouveau test ou le nouvel échantillonnage confirme le résultat hors spécifications (OOS), NE PAS invalider ce résultat, communiquer tous les résultats, réaliser une évaluation d’impact (si possible, en se basant sur la cause première la plus probable), définir les actions correctives et préventives (CAPA) appropriées et clore l’enquête. De plus, le responsable de la qualité (QP) doit prendre une décision concernant la disposition ou le rejet du lot.
• Si le nouveau test ou le nouvel échantillonnage ne confirme pas le résultat hors spécifications (c’est-à-dire que les résultats du nouveau test ou du nouvel échantillonnage sont conformes aux spécifications), invalider le résultat hors spécifications, consigner le résultat (moyen) (6) du nouveau test ou du nouvel échantillonnage, effectuez une évaluation d’impact (si possible, en vous basant sur la cause première la plus probable), définissez les CAPA appropriées et clôturez l’enquête.

Organigramme complet

Conseils et astuces

• N’invalidez le résultat hors spécifications que s’il y a 1) une erreur manifeste ou 2) une cause première imputable au laboratoire !
• Collaborez avec toutes les parties concernées et impliquez-les : analyste, réviseur, responsable du matériel, responsable du nettoyage, laboratoires sous-traitants le cas échéant, etc.
• Ne jetez pas immédiatement vos préparations d’essai, elles pourraient être nécessaires pour tester des hypothèses.
• Évitez de « tester jusqu’à la conformité », c’est-à-dire d’analyser un échantillon à plusieurs reprises jusqu’à l’obtention d’un résultat « CONFORME », puis d’invalider le résultat « hors spécifications » et de communiquer la valeur « CONFORME », sans justification scientifique.
• Indiquez clairement quels résultats sont NON VALIDES, « À titre indicatif uniquement » (FIO) ou VALIDES et seront consignés.
• Veillez à la rigueur scientifique lors de l’élaboration des plans d’hypothèses et de nouveaux essais.
• De nombreux nouveaux résultats seront générés dans le cadre de l’enquête ; indiquez clairement quel résultat est issu de quelle phase de test ou de quelle hypothèse.
• Utilisez des tableaux pour présenter clairement vos données.

Conclusion

Une gestion correcte des résultats hors spécifications (OOS) dans les tests de contrôle qualité est essentielle pour garantir la qualité des produits et la sécurité des patients. En suivant des procédures standardisées, en identifiant les causes profondes, en mettant en œuvre des actions correctives et en documentant minutieusement toutes les étapes, vous pouvez garantir le bien-être des patients.

Nous espérons vous avoir fourni un cadre efficace pour gérer les résultats hors spécifications. Vous avez encore des questions ? Contactez-nous dès aujourd’hui !

Définitions

Spécifications : liste des essais, références aux procédures d’analyse et critères d’acceptation appropriés, qui correspondent à des limites numériques, des plages ou d’autres critères applicables aux essais décrits.

Résultat hors spécifications (OOS) : résultat d’un test qui ne respecte pas les spécifications ou les critères d’acceptation établis dans les dossiers d’autorisation de mise sur le marché, les dossiers maîtres des médicaments, les pharmacopées officielles, par le fabricant, etc.

Erreur manifeste : raison évidente, apparente ou claire expliquant l’obtention d’un résultat hors spécifications.

Test d’hypothèse/réanalyse : test effectué pour aider à confirmer ou à écarter une cause première possible, c’est-à-dire ce qui a pu se produire et qui peut faire l’objet d’un test.

Répétition du test : test supplémentaire, effectué par le même analyste, visant à remplacer les données initiales invalides lorsqu’une cause première imputable au laboratoire a été identifiée.

Nouveau test : test supplémentaire, réalisé par un autre analyste, visant à confirmer le résultat initial hors spécifications (OOS) lorsqu’aucune cause imputable au laboratoire n’a été identifiée.

Références

Lignes directrices ICH Q6A sur les spécifications : Spécifications ICH Q6A : procédures d’essai et critères d’acceptation pour les nouvelles substances médicamenteuses et les nouveaux produits pharmaceutiques : substances chimiques – Lignes directrices scientifiques || Agence européenne des médicaments (europa.eu)

Code des règlements fédéraux – 21 CFR Partie 211 : eCFR :: 21 CFR Partie 211 — Bonnes pratiques de fabrication actuelles pour les produits pharmaceutiques finis

EudraLex – Volume 4, chapitre 6 : GMP_chapter6_final (europa.eu)

La FDA et la MHRA fournissent toutes deux des documents d’orientation sur la manière d’analyser les résultats hors spécifications (OOS) :

• Recommandations de la FDA :

https://www.fda.gov/media/71001/download?fbclid=IwAR1TfwTuF88mnfOWyC0zkkoglK4i7I6BBgOG–OHjNcQ6bSNNTqqqFDatjk

• Recommandations de la MHRA : Recommandations relatives aux résultats hors spécifications – Inspection de la MHRA (blog.gov.uk)

Comparaison des recommandations de la FDA et de la MHRA : (14) Recommandations OOS – FDA vs MHRA || LinkedIn

Pharmablog – Procédure opérationnelle standard (SOP) relative aux résultats hors spécifications (OOS) conformément aux directives de la MHRA et de la USFDA : SOP relative à l’examen et au traitement des résultats d’essais hors spécifications (OOS) – PharmaBlog

ComplianceQuest – Rapport OOS : qu’est-ce qu’un OOS (résultat hors spécifications) ? – Enquête sur les OOS et résultats OOS (compliancequest.com)

GMPSOP : 4 étapes pour enquêter sur un résultat hors spécifications (OOS) (gmpsop.com)

Différence entre les résultats OOS, OOT et OOE :

https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/what-is-the-difference-between-oos-ooe-oot?fbclid=IwAR2W2sg1lsW2c5YJmGoo16_uHKdM_5Teaz8_RzwvvstR5UuDYBwqgVXZK4c

(1) L’UE (EudraLex, volume 4, chapitre 6) exige également que chaque résultat OOS fasse l’objet d’une enquête, conformément à une procédure prédéfinie. Cependant, contrairement à la FDA et à la MHRA, elle ne fournit pas de directives spécifiques sur la manière de mener cette enquête.

(2) Éléments à définir au préalable :

• Quelle hypothèse tester pour identifier quelle cause première
• Quels échantillons seront testés
• Les modalités exactes de la réalisation des essais
• Comment les données seront-elles évaluées ?

(3) Test de répétition : un test supplémentaire, réalisé par le même analyste, visant à remplacer les données initiales invalides lorsqu’une cause première imputable au laboratoire a été identifiée.

(4) Le rapport d’enquête sur les écarts/défaillances évalue l’impact sur d’autres lots ou produits susceptibles d’être associés à cette défaillance spécifique.

(5) Nouveau test : un test supplémentaire, réalisé par un autre analyste, visant à confirmer le résultat initial hors spécifications (OOS) lorsqu’aucune cause imputable au laboratoire n’a été identifiée.

(6) Le calcul de la moyenne des données d’essai doit être effectué de manière appropriée et ne peut l’être que s’il est spécifié par la méthode d’essai (ce qui signifie qu’il a également été effectué lors des essais initiaux ayant donné lieu au résultat hors spécifications). En effet, le calcul de la moyenne peut masquer la variabilité entre les résultats d’essais individuels.