Kwalificatie van leveranciers – hulpstoffen

Leverancierskwalificatie is een zeer brede term voor het kwalificatieproces dat wordt gebruikt om te bepalen of de grondstoffen en verpakkingsmaterialen die in het uiteindelijke geneesmiddel worden gebruikt, van de vereiste kwaliteit zijn. Het wordt niet uitsluitend gebruikt voor materialen, maar ook voor dienstverleners, waarbij het gaat om alle GxP-relevante processen die door derden worden uitgevoerd (bijv. contractlaboratoria, kalibratie, ongediertebestrijding).

De kwalificatie van leveranciers heeft tot doel de betrouwbaarheid van de toeleveringsketen te waarborgen. Het garandeert de kwaliteit en de daaropvolgende processtappen, zoals opslag, transport en distributie. Bovendien zorgt het ervoor dat de kwaliteit van materialen en diensten op betrouwbare wijze wordt gehandhaafd. Alles bij elkaar kan dit leiden tot positieve ontwikkelingen, zoals een afname van het aantal klachten en een vermindering van de kosten die verband houden met kwaliteitsgebreken, wanneer ervoor wordt gezorgd dat het proces robuust is en blijft.

De leverancierskwalificatie van hulpstoffen moet risicogebaseerd zijn. Dit is een essentieel onderdeel van de organisatie van dit proces en wordt ook consequent genoemd in alle regelgeving met betrekking tot leverancierskwalificatie.

Maar hoe begin je hiermee? De ‘richtlijnen van 19 maart 2015 inzake de geformaliseerde risicobeoordeling voor het vaststellen van de juiste goede fabricagemethoden (GMP) voor hulpstoffen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik’ definiëren een aanpak waarbij we kijken naar het type en het gebruik van de hulpstof om deze in te delen in een laag, gemiddeld of hoog risico met betrekking tot de GMP-geschiktheid. Daarom moeten de risico’s voor de kwaliteit, veiligheid en functie van elke hulpstof en elke bron worden beoordeeld voordat deze in een GMP-omgeving worden gebruikt.

Hieronder wordt een niet-uitputtende lijst van risico’s gepresenteerd waarvoor de in ICH Q9 genoemde risicobeheermethoden kunnen worden gebruikt om het risico te bepalen. De onderstaande punten worden in de meeste gevallen getoetst via een vragenlijst, ook wel een papieren audit genoemd, die door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt verzonden.

1. Risicoprofiel met betrekking tot de herkomst van de hulpstof

1. TSE (overdraagbare spongiforme encefalopathie)
2. Potentiële virale besmetting
3. Potentiële microbiologische/endotoxine-/pyrogeenverontreiniging
4. Mogelijke onzuiverheden (bijv. aflatoxinen of bestrijdingsmiddelen, restoplosmiddelen en katalysatoren)
5. Garantie van steriliteit (indien van toepassing)
6. Mogelijke onzuiverheden die worden overgedragen vanuit andere processen, bij gebrek aan specifieke apparatuur en/of faciliteiten
7. Omgevingscontrole en opslag-/transportomstandigheden, inclusief beheer van de koelketen
8. Complexiteit van de toeleveringsketen (hoeveel leveranciers/tussenhandelaren zijn erbij betrokken?)
9. Stabiliteit van het hulpstof
10. Bewijs van de integriteit van de verpakking

2. Risicoprofiel van het gebruik en de functie van de hulpstof

1. Toedieningsweg (bijv. oraal, intraveneus)
2. Functie van de hulpstof (bijv. pH-regelaar, conserveermiddel, oplosmiddel)
3. Percentage hulpstof in de formulering
4. Maximaal toegestane dagelijkse dosis
5. Zijn er bekende gebreken of frauduleuze vervalsingen?
6. Is de hulpstof een samenstelling?
7. Mogelijke invloed op de kritische kwaliteitskenmerken van het geneesmiddel?
8. Andere factoren die relevant kunnen zijn voor de patiëntveiligheid (bijv. allergenen)?

3. Risicoprofiel van de fabrikant en/of leverancier; de volgende punten worden beschouwd als de minimale GMP-naleving die van de fabrikant en/of leverancier wordt verwacht

1. Opzetten en implementeren van een effectief farmaceutisch kwaliteitssysteem
2. Voldoende bekwaam en naar behoren gekwalificeerd personeel
3. Gedefinieerde functieomschrijvingen voor leidinggevend en toezichthoudend personeel dat verantwoordelijk is voor productie- en kwaliteitsactiviteiten
4. Opleidingsprogramma’s voor al het personeel dat betrokken is bij productie- en kwaliteitsactiviteiten
5. Opleidingsprogramma's met betrekking tot gezondheid, hygiëne en kleding, voor zover deze noodzakelijk worden geacht voor de beoogde activiteiten
6. Het ter beschikking stellen en onderhouden van bedrijfsruimten en apparatuur die geschikt zijn voor de beoogde activiteiten
7. Documentatiesysteem(en) dat/die alle processen en specificaties voor de diverse productie- en kwaliteitsactiviteiten omvat/omvatten
8. Systemen voor het coderen en identificeren van grondstoffen, tussenproducten en hulpstoffen om volledige traceerbaarheid mogelijk te maken
9. Kwalificatieprogramma voor leveranciers
10. Systeem voor kwaliteitscontrole van de hulpstoffen en een verantwoordelijke persoon die onafhankelijk is van de productie en bevoegd is om de partijen vrij te geven
11. Bewaring van documentatie over binnenkomende materialen en hulpstoffen en bewaring van monsters van hulpstoffen gedurende de perioden die worden vereist door EudraLex, deel 4, deel II; systemen om te waarborgen dat voor elke uitbestede activiteit een schriftelijke overeenkomst bestaat
12. Onderhoud van een effectief systeem waarmee klachten worden beoordeeld en hulpstoffen kunnen worden teruggeroepen
13. Systeem voor wijzigingsbeheer en afwijkingsbeheer
14. Programma voor zelfinspectie
15. Milieubeheersing en opslagomstandigheden

4. Algemeen risicoprofiel (combinatie van risico’s)

Aan de hand van een RPN (risicoprioriteitsnummer) of een combinatie van RPN’s kan worden bepaald of het algemene risico laag, gemiddeld of hoog is en welke gevolgen dit zou moeten hebben voor het accepteren, voorwaardelijk accepteren (met risicobeperkende maatregelen) of afwijzen van de fabrikant/leverancier van de betreffende hulpstof.

Mitigerende maatregelen om het risico te verminderen en uiteindelijk een fabrikant/leverancier te accepteren, kunnen bestaan uit het uitvoeren van een audit ter plaatse, het opvragen van aanvullende documentatie of het doorvoeren van corrigerende maatregelen.

5. Monitoring

Zodra een fabrikant en/of leverancier is goedgekeurd, moet de naleving van de GMP-voorschriften periodiek (normaal gesproken om de 3-5 jaar) opnieuw worden bevestigd om het risico opnieuw te beoordelen op basis van monitoringparameters zoals:

1. Aantal defecten in verhouding tot de ontvangen partijen hulpstoffen
2. Soort/ernst van dergelijke defecten
3. Monitoring en trendanalyse van de kwaliteit van de hulpstoffen
4. Verlies van relevante kwaliteitssysteem- en/of GMP-certificering door de hulpstoffabrikant
5. Waarneming van trends in de kwaliteitskenmerken van het geneesmiddel; dit hangt af van de aard en de rol van de hulpstof
6. Waargenomen organisatorische, procedurele of technische/procesmatige veranderingen bij de hulpstoffabrikant

Deze beoordeling kan worden uitgevoerd door middel van een audit/heraudit of door het versturen van een vragenlijst. Op basis van de uitkomst van deze beoordeling wordt de fabrikant en/of leverancier vervolgens opnieuw goedgekeurd, afgewezen of onderworpen aan aanvullende risicobeperkende maatregelen.

6. QA-overeenkomst

Bij het gebruik van een grondstof van een goedgekeurde fabrikant/leverancier is het belangrijk om overeenstemming te bereiken over wederzijdse verwachtingen en verplichtingen tussen de opdrachtgever en de contractpartner. Aspecten die belangrijk zijn om in de overeenkomst op te nemen zijn (niet-uitputtende lijst):

1. De rollen en verantwoordelijkheden van de opdrachtgever en de opdrachtnemer met betrekking tot de naleving van de toepasselijke GMP-normen
2. Overeenstemming over specificaties en gebruikte verpakkingsmaterialen
3. Hoe afwijkingen en resultaten die buiten de specificaties vallen, worden gecommuniceerd, onderzocht, gedocumenteerd en opgelost
4. Hoe wijzigingen die van invloed zijn op het productieproces, de apparatuur, de analysemethoden of de specificaties worden beheerd en gecommuniceerd
5. Hoe klachten en terugroepacties worden afgehandeld en opgelost
6. Welke rechten het bedrijf heeft met betrekking tot audits ter plaatse en het beheer van auditbevindingen

Gezien de uitdagingen op het gebied van regelgeving en de moeilijkheid om alle benodigde informatie van de fabrikant en/of leverancier te verkrijgen, kan leverancierskwalificatie uitgroeien tot een zeer complex systeem waarbij de naleving van de procedures gemakkelijk uit het oog wordt verloren als dit niet goed wordt onderhouden. De sleutel is – zoals altijd – om het eenvoudig te houden en wellicht te beginnen met het geven van voorrang aan fabrikanten die conforme en hoogwaardige producten kunnen leveren, om zo een betrouwbare portfolio en een beheersbare werklast op te bouwen.