Omgang met resultaten die buiten de specificaties vallen (OOS)

Inleiding

Tests worden uitgevoerd zoals beschreven in eerder vastgestelde specificaties, en als een resultaat buiten de specificatielimieten of acceptatiecriteria valt, wordt dit beschouwd als een resultaat dat buiten de specificaties valt (OOS). Het verkrijgen van OOS-resultaten kan van invloed zijn op de vrijgavebeslissing en in het ergste geval leiden tot afkeuring van commerciële batches, met als gevolg voorraadverlies, financieel/economisch verlies en schade aan de reputatie en het bedrijfsimago. Maar het belangrijkste is dat de veiligheid van patiënten in het gedrang kan komen als dit niet correct wordt afgehandeld.

Voor elk verkregen OOS-resultaat moet een onderzoek worden uitgevoerd en vastgelegd, inclusief de conclusies en vervolgmaatregelen (21 CFR 211.192) (1). Het doel van het onderzoek is het vaststellen van de hoofdoorzaak van het OOS-resultaat, die het gevolg kan zijn van:

• Een fout tijdens de laboratoriumtests (niet productgerelateerd);
• Een afwijking tijdens het productieproces (productgerelateerd).

Zodra de hoofdoorzaak is vastgesteld, kan worden bepaald of er ook gevolgen zijn voor andere partijen van hetzelfde geneesmiddel of voor andere producten. Kortom, een onderzoek naar een OOS-resultaat is altijd noodzakelijk, zelfs als de partij wordt afgekeurd. In de onderstaande paragrafen wordt een degelijk kader voor dit specifieke type onderzoeken geboden.

Stappen bij een OOS-onderzoek (zie FDA & MHRA)

Fase 1a: Vooronderzoek (verantwoordelijkheid van de analist)

Doel: vaststellen of er sprake is van een duidelijke laboratoriumfout.
Bijvoorbeeld: rekenfout, onjuiste instrumentparameter, morsen van de monsteroplossing, enz.

Afhankelijk van de uitkomst van het voorlopige onderzoek kunnen de volgende maatregelen worden genomen:

• Als er een duidelijke fout is geconstateerd, moet de analist onmiddellijk documenteren wat er is gebeurd, het OOS-resultaat ongeldig verklaren, het corrigeren, en is verder onderzoek niet nodig.
• Als er geen duidelijke fout is gevonden, GA DAN NAAR fase 1b.

Figuur 1: Fase 1a – Voorlopig onderzoek

Fase 1b: Laboratoriumonderzoek (verantwoordelijkheid van de supervisor)

Doel: Een grondiger onderzoek gericht op laboratoriumprocedures en -processen, met als doel een aanwijsbare oorzaak voor het OOS-resultaat te vinden.

Deze stap kan de volgende onderwerpen omvatten:

• Een gedetailleerd overleg tussen analist en supervisor. Het gebruik van een checklist voor laboratoriumonderzoek wordt aanbevolen en kan – maar is niet beperkt tot – de volgende controles bevatten:
  • Is de juiste testmethodologie gevolgd?
  • Zijn de juiste monster(s) genomen/getest?
  • Is er correct en schoon glaswerk gebruikt?
  • Controleer de logboeken van de apparatuur
  • Is aan de voorwaarden voor systeemgeschiktheid voldaan?
  • Is de analist getraind in de methode?
  • Controleer of er andere OOS-resultaten zijn verkregen voor hetzelfde product
• Hypothesetests: Dit zijn vooraf gedefinieerde (2) en vooraf goedgekeurde tests om een toewijsbare hoofdoorzaak voor het OOS-resultaat te bevestigen of uit te sluiten. De resultaten van de hypothesetests dienen uitsluitend ter ondersteuning van het onderzoek (en zijn dus louter ter informatie) en kunnen niet worden gebruikt als geldig testresultaat dat moet worden gerapporteerd.
  
  Het is belangrijk op te merken dat het plan voor de hypothesetests moet worden goedgekeurd voordat de hypothesetests kunnen plaatsvinden. Voorbeelden van hypothesetests:
  • Herinjectie van de testoplossing
  • Injectie van een nieuw flacon uit de eindverdunning
  • Injectie van nieuw bereide verdunningen uit de moederoplossing
  • In sommige situaties kan een nieuwe monsterbereiding worden gemaakt en geanalyseerd, bijvoorbeeld: om de hypothese van een onjuist uitgevoerde initiële monsterbereiding te onderzoeken of wanneer een destructieve analyse is gebruikt (bijv. Karl Fischer). Goedkeuring door de kwaliteitsborging wordt echter aanbevolen, aangezien de toewijsbare hoofdoorzaak mogelijk ongevonden blijft wanneer een volledig nieuw monster wordt geanalyseerd.

Afhankelijk van de uitkomst van het fase 1b-onderzoek kunnen de volgende maatregelen worden genomen:

• Als er een aanwijsbare hoofdoorzaak is gevonden, verklaar dan het OOS-resultaat ongeldig, markeer de hypothese-resultaten als louter ter informatie en voer een herhalingstest (3) uit. Rapporteer het resultaat van de herhalingstest, voer een effectbeoordeling uit, definieer passende CAPA’s en sluit het onderzoek af.
• Als er geen aanwijsbare oorzaak is gevonden, GA DAN NAAR fase 2.

Figuur 2: Fase 1b – Laboratoriumonderzoek. A) Overleg tussen analist en supervisor en B) Hypothesetests

Fase 2: Volledig OOS-onderzoek

Doelstelling: Dit onderzoek moet worden uitgevoerd volgens een vooraf vastgestelde procedure en moet een gedetailleerd onderzoek buiten het laboratorium omvatten. Het onderzoek moet zich richten op de productieprocessen om vast te stellen of er een toewijsbare hoofdoorzaak is die voortkomt uit het productieproces

Afhankelijk van de uitkomst van het onderzoek in fase 2 kunnen de volgende maatregelen worden genomen:

• Als er een toewijsbare hoofdoorzaak is gevonden die voortkomt uit het productieproces, mag het OOS-resultaat NIET ongeldig worden verklaard; rapporteer het OOS-resultaat, start een afwijkings-/foutonderzoek (4), definieer passende CAPA’s en sluit het onderzoek af. Daarnaast moet de QP een beslissing nemen over de bestemming/afkeuring van de batch.
• Als er geen aanwijsbare hoofdoorzaak is gevonden die voortkomt uit het productieproces, GA DAN NAAR de stap ‘Aanvullende laboratoriumtests’.

Figuur 3: Volledig OOS-onderzoek. A) Onderzoek naar het productieproces

Aanvullende laboratoriumtests

Doel: Voer aanvullende laboratoriumtests uit om een toewijsbare hoofdoorzaak te vinden. Dit kan de volgende stappen omvatten:

• Er kunnen verdere hypothesetests (zie fase 1b) worden uitgevoerd.
• Er kan opnieuw worden getest / bemonsterd (5):
  • Voor de herkeuring wordt een deel van het oorspronkelijke monster gebruikt. De beslissing over de wijze van herkeuring en het minimumaantal uit te voeren herkeuringen moet in een procedure worden beschreven en moet gebaseerd zijn op wetenschappelijke principes.
    ! Het hertestplan moet worden goedgekeurd voordat er hertesten kunnen plaatsvinden.
  • Een nieuwe bemonstering mag worden gebruikt indien 1) er onvoldoende materiaal over is van de oorspronkelijke monster of indien 2) er een bewezen probleem is met de integriteit van het oorspronkelijke monster (bijv. verkeerde monstervoorbereiding). Een nieuwe bemonstering mag alleen worden gebruikt na goedkeuring door de kwaliteitsborging.
    ! Het plan voor de herbemonstering moet worden goedgekeurd voordat de herbemonstering kan plaatsvinden.
    
    Indien uit het onderzoek blijkt dat de oorspronkelijke bemonsteringsmethode onjuist was, moet een nieuwe, nauwkeurige bemonsteringsmethode worden ontwikkeld, gekwalificeerd en gedocumenteerd. Het wordt aanbevolen om de herkeuring/herbemonstering te laten uitvoeren door een andere analist, die ten minste even ervaren en gekwalificeerd is in de methode als de oorspronkelijke analist.

Afhankelijk van de resultaten van aanvullende hypothesetests, heronderzoek of herbemonstering kunnen de volgende maatregelen worden genomen:

• Als de hertest/herbemonstering het OOS-resultaat bevestigt, mag het OOS-resultaat NIET ongeldig worden verklaard; rapporteer alle resultaten, voer een effectbeoordeling uit (indien mogelijk op basis van de meest waarschijnlijke hoofdoorzaak), definieer passende CAPA’s en sluit het onderzoek af. Daarnaast dient de QP een beslissing te nemen over de bestemming/afkeuring van de batch.
• Als de hertest/herbemonstering het OOS-resultaat niet bevestigt (wat betekent dat de resultaten van de hertest/herbemonstering binnen de specificaties vallen), verklaar dan het OOS-resultaat ongeldig, rapporteer het (gemiddelde) (6) resultaat van de hertest/herbemonstering, voer een effectbeoordeling uit (indien mogelijk op basis van de meest waarschijnlijke hoofdoorzaak), definieer passende CAPA’s en sluit het onderzoek af.

Volledig stroomschema

Tips en trucs

• Maak het OOS-resultaat alleen ongeldig wanneer er sprake is van 1) een duidelijke fout of 2) een aan het laboratorium toe te schrijven hoofdoorzaak!
• Werk samen met en betrek alle noodzakelijke partijen erbij: analist, beoordelaar, de verantwoordelijke voor de apparatuur, de verantwoordelijke voor de reiniging, eventueel ingeschakelde laboratoria, enz…
• Gooi uw testpreparaten niet onmiddellijk weg; ze kunnen nodig zijn voor het toetsen van hypothesen.
• Vermijd ‘testen tot naleving’, dat wil zeggen het herhaaldelijk analyseren van een monster totdat een ‘PASS’-resultaat wordt verkregen, waarna het OOS-resultaat ongeldig wordt verklaard en de ‘PASS’-waarde wordt gerapporteerd, zonder wetenschappelijke onderbouwing.
• Geef duidelijk aan welke resultaten ONGELDIG zijn, ‘Alleen ter informatie’ (FIO) of GELDIG en zullen worden gerapporteerd.
• Probeer wetenschappelijk correct te werk te gaan bij het opstellen van hypothese- en hertestplannen.
• In het kader van het onderzoek zullen veel nieuwe resultaten worden gegenereerd; geef duidelijk aan welk resultaat in welke testfase/hypothese is gegenereerd.
• Gebruik tabellen om uw gegevens overzichtelijk weer te geven.

Conclusie

Een correct beheer van OOS-resultaten bij kwaliteitscontroles is cruciaal voor het waarborgen van de productkwaliteit en de patiëntveiligheid. Door gestandaardiseerde procedures te volgen, de onderliggende oorzaken te identificeren, corrigerende maatregelen te nemen en alle stappen grondig te documenteren, kunt u het welzijn van patiënten waarborgen.

We hopen u een goed kader te hebben geboden voor het omgaan met OOS-resultaten. Heeft u nog vragen? Neem vandaag nog contact met ons op!

Definities

Specificaties: een lijst met tests, verwijzingen naar analytische procedures en passende acceptatiecriteria, zoals numerieke grenzen, bereiken of andere criteria voor de beschreven tests.

Resultaat buiten de specificaties (OOS): een testresultaat dat buiten de specificaties of acceptatiecriteria valt die zijn vastgelegd in de geneesmiddelenaanvragen, geneesmiddelenmasterbestanden, officiële compendia, door de fabrikant enz.

Duidelijke fout: een voor de hand liggende/duidelijke reden voor het verkrijgen van een OOS-resultaat.

Hypothesetests/heranalyse: tests die worden uitgevoerd om een mogelijke oorzaak te bevestigen of uit te sluiten, d.w.z. wat er mogelijk is gebeurd en wat getest kan worden.

Herhaling van de test: een aanvullende test, uitgevoerd door dezelfde analist, ter vervanging van de oorspronkelijke ongeldige gegevens wanneer een aan het laboratorium toe te schrijven hoofdoorzaak is geïdentificeerd.

Hertest: Een aanvullende test, uitgevoerd door een andere analist, om het oorspronkelijke OOS-testresultaat te bevestigen wanneer er geen aan het laboratorium toe te schrijven oorzaak is geïdentificeerd.

Referenties

ICH Q6A-richtlijn inzake specificaties: ICH Q6A-specificaties: testprocedures en acceptatiecriteria voor nieuwe geneesmiddelstoffen en nieuwe geneesmiddelen: chemische stoffen – Wetenschappelijke richtlijn || Europees Geneesmiddelenbureau (europa.eu)

Code of Federal Regulations – 21 CFR Part 211: eCFR :: 21 CFR Part 211 — Huidige goede fabricagemethoden voor afgewerkte geneesmiddelen

EudraLex – Deel 4, Hoofdstuk 6: GMP_chapter6_final (europa.eu)

Zowel de FDA als de MHRA bieden richtlijnen over hoe OOS-resultaten moeten worden onderzocht:

• FDA-richtlijn:

https://www.fda.gov/media/71001/download?fbclid=IwAR1TfwTuF88mnfOWyC0zkkoglK4i7I6BBgOG–OHjNcQ6bSNNTqqqFDatjk

• MHRA-richtlijn: Richtlijn voor resultaten buiten de specificaties – MHRA-inspectie (blog.gov.uk)

Vergelijking van de FDA-richtlijnen en de MHRA-richtlijnen: (14) OOS-FDA vs. MHRA-richtlijnen || LinkedIn

Pharmablog – SOP voor ‘Out of Specification’ (OOS) volgens de richtlijnen van de MHRA en de USFDA: SOP voor het onderzoeken en afhandelen van ‘Out of Specification’ (OOS) testresultaten – PharmaBlog

ComplianceQuest – OOS-rapport: Wat is OOS (buiten de specificaties)? – OOS-onderzoek en OOS-resultaten (compliancequest.com)

GMPSOP: 4 stappen voor het onderzoeken van ‘Out of Specification’ (OOS)-resultaten (gmpsop.com)

Verschil tussen OOS-, OOT- en OOE-resultaten:

https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/what-is-the-difference-between-oos-ooe-oot?fbclid=IwAR2W2sg1lsW2c5YJmGoo16_uHKdM_5Teaz8_RzwvvstR5UuDYBwqgVXZK4c

(1) De EU (EudraLex, deel 4, hoofdstuk 6) eist eveneens dat elk OOS-resultaat wordt onderzocht, en wel volgens een vooraf vastgestelde procedure. In tegenstelling tot de FDA en de MHRA geeft de EU echter geen specifieke richtlijnen over hoe het OOS-resultaat moet worden onderzocht.

(2) Wat vooraf moet worden vastgesteld:

• Welke hypothese moet worden getoetst om welke onderliggende oorzaak vast te stellen
• Welke monsters worden getest
• De exacte uitvoering van de tests
• Hoe de gegevens worden geëvalueerd

(3) Herhalingstest: een aanvullende test, uitgevoerd door dezelfde analist, om de oorspronkelijke ongeldige gegevens te vervangen wanneer een aan het laboratorium toe te schrijven hoofdoorzaak is vastgesteld.

(4) Het rapport over het onderzoek naar de afwijking/het falen beoordeelt de impact op andere partijen of producten die mogelijk verband hielden met dit specifieke falen.

(5) Herhaling van de test : een aanvullende test, uitgevoerd door een andere analist, om het oorspronkelijke OOS-testresultaat te bevestigen wanneer er geen aan het laboratorium toe te schrijven oorzaak is vastgesteld.

(6) Het berekenen van het gemiddelde van testgegevens moet op de juiste wijze gebeuren en mag alleen plaatsvinden als dit in de testmethode is gespecificeerd (wat betekent dat dit ook is gedaan tijdens de oorspronkelijke test die het OOS-resultaat opleverde). Dit omdat het berekenen van het gemiddelde de variabiliteit tussen individuele testresultaten kan verbergen.