PUPSIT (deel 2/2)

Mijn opinie op PUPSIT

Mijn eerste werkervaring betrof de behandeling van deviaties met betrekking tot een aseptische RABS-vullijn die was uitgerust met een vast, roestvrijstalen PUPSIT-systeem (niet-redundant). Het gebruik van PUPSIT had de voorkeur omdat ze geen redundante filtratie gebruikten en de sterilisatiefilters hergebruikten, wat betekende dat de filters meerdere sterilisatiecycli in een autoclaaf moesten doorlopen die de filter mogelijk konden beschadigen. In die 2 jaar heb ik zelden een mislukte inline test vóór gebruik meegemaakt. Ik herinner me één mislukte test die werd veroorzaakt door een operator die de filter had laten vallen zonder dit te melden, wat leidde tot ernstige schade aan het filter/de filterbehuizing. Dit soort defecten zou nooit leiden tot het maskeren van defecten en een succesvolle test na gebruik. Aan de andere kant kwam ik meerdere afwijkingen tegen met betrekking tot het incorrect openen/sluiten of hanteren van verschillende kleppen tijdens de pre-use test. Dit zou ertoe leiden dat de bevochtigingsbuffer in het vloeistofpad van het product terechtkomt, en dus mogelijk het eerste volume verdunt, als dit niet wordt opgemerkt/gemeld door de operator. Andere afwijkingen hadden betrekking op een potentieel steriliteitsrisico veroorzaakt door mislukte filtertesten na gebruik van beschermende ontluchtingsfilters of door het onvoldoende sluiten van een klep die leidde naar een open afvalcontainer met bevochtigingsvloeistof in het grade B gebied. Deze afwijkingen illustreren duidelijk de nadelen die gepaard gaan met de complexiteit van PUPSIT-systemen, en dit was niet eens een redundant systeem. Hoewel vermeld moet worden dat het klepontwerp suboptimaal was vanwege de relatieve nabijheid van de kleppen; een probleem dat eenvoudig kan worden verholpen door moderne geautomatiseerde systemen.

In mei 2019 maakte ik de overstap naar QA consultancy en kwam ik terecht bij verschillende business units van dezelfde aseptische productie klant. Deze klant gebruikt standaard redundante filtratiesystemen voor eenmalig gebruik voor bijna al zijn isolatorvullijnen. Redundante filtratie zelf vermindert ook de behoefte aan PUPSIT, omdat de kans op het maskeren van een defect in de tweede filter door deeltjes, of vervuiling van de filter tijdens filtratie, aanzienlijk wordt verkleind door het beschermende effect van de eerste filter (op voorwaarde dat de eerste filter integer is). Tot op de dag van vandaag ben ik nog niet geconfronteerd met filtergerelateerde afwijkingen als gevolg van onjuiste hantering van de kleppen tijdens bijvoorbeeld bioburdenbemonstering. Dit heeft waarschijnlijk te maken met het verminderde aantal kleppen en handelingen van de operator. Omdat het echter om een systeem voor eenmalig gebruik ging, dat volledig was geassembleerd door de filterleverancier, ondervonden ze een supplier issue door slechte slang-/ventielverbindingen die lekken veroorzaakten. Een andere uitdaging waarmee ze worden geconfronteerd is de noodzaak van een adequate risicobeoordeling voor hun niet-PUPSIT-systeem om te voldoen aan de nieuwe update van Annex 1, zoals hierboven vermeld.

Op basis van mijn persoonlijke ervaringen en de gegevens uit verschillende onderzoeken, ben ik het niet helemaal eens met de update van Annex 1 en ben ik sterk van mening dat PUPSIT niet als standaard moet worden geïmplementeerd bij aseptische farmaceutische productie vanwege de complexiteit en extra risico’s. Ik begrijp echter ook dat het noodzakelijk is om bepaalde processen/producten met een verhoogd risico op het maskeren van gebreken te ondervangen. Daarom is het belangrijk om het filterproces en het risico op het maskeren van fouten te begrijpen. Mijn persoonlijke advies aan bedrijven met betrekking tot de update van Annex 1 en PUPSIT? Overhaast PUPSIT en de implementatie ervan niet! Het is belangrijk om voldoende tijd te nemen om de risico’s te begrijpen bij het design en gebruik van PUPSIT systemen. Bepaal eerst het risico dat een filter beschadigd raakt, en dat die schade vervolgens wordt gemaskeerd, zodat u de stappen kunt identificeren die kunnen worden genomen om dat risico te verminderen en het resterende risico af te wegen tegen de risico’s van PUPSIT.

Referenties:

1. Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 2008
2. Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 2022
3. Ferrante, S., et al. “Test Process and Results of Potential Masking of Sterilizing Grade Filters.” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology Accepted Article (Published online May 28, 2020)
4. Ferrante, S., et al. “Test Process and Results of Potential Masking of Sterilizing Grade Filters.” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology Accepted Article (Published online May 28, 2020)
5. Website of Parental Drug Association, consulted on the 21st of December 2022: https://www.pda.org/pda-letter-portal/home/full-article/the-use-of-scientific-data-to-assess-and-control-risks-associated-with-sterilizing-filtration