PUPSIT (Teil 2/2)

Meine Meinung zu PUPSIT

Meine ersten beruflichen Erfahrungen betrafen die Behebung von Abweichungen im Zusammenhang mit einer aseptischen RABS-Abfüllanlage, die mit einem fest installierten PUPSIT-System aus Edelstahl (nicht redundant) ausgestattet war. Der Einsatz von PUPSIT wurde bevorzugt, da hier keine redundante Filtration zum Einsatz kam und die Sterilisationsfilter wiederverwendet wurden, was bedeutete, dass die Filter mehrere Sterilisationszyklen im Autoklav durchlaufen mussten, die die Filter möglicherweise beschädigen konnten. In diesen zwei Jahren habe ich selten einen fehlgeschlagenen Inline-Test vor der Verwendung erlebt. Ich erinnere mich an einen einzigen fehlgeschlagenen Test, der dadurch verursacht wurde, dass ein Bediener den Filter fallen ließ, ohne dies zu melden, was zu schweren Schäden am Filter bzw. am Filtergehäuse führte. Defekte dieser Art würden niemals dazu führen, dass Fehler verschleiert werden und ein Test nach dem Einsatz erfolgreich ausfällt. Andererseits stieß ich auf mehrere Unregelmäßigkeiten hinsichtlich des unsachgemäßen Öffnens/Schließens oder der Handhabung verschiedener Ventile während des Tests vor dem Einsatz. Dies würde dazu führen, dass der Befeuchtungspuffer in den Flüssigkeitsweg des Produkts gelangt und somit möglicherweise das erste Volumen verdünnt, wenn dies vom Bediener nicht bemerkt bzw. gemeldet wird. Andere Abweichungen betrafen ein potenzielles Sterilitätsrisiko, das durch fehlgeschlagene Filtertests nach dem Einsatz von Schutzentlüftungsfiltern oder durch das unzureichende Schließen eines Ventils verursacht wurde, das zu einem offenen Abfallbehälter mit Befeuchtungsflüssigkeit im Bereich der Sicherheitsstufe B führte. Diese Abweichungen veranschaulichen deutlich die Nachteile, die mit der Komplexität von PUPSIT-Systemen einhergehen, und dabei handelte es sich nicht einmal um ein redundantes System. Allerdings muss erwähnt werden, dass die Ventilkonstruktion aufgrund der relativen Nähe der Ventile suboptimal war – ein Problem, das durch moderne automatisierte Systeme leicht behoben werden kann.

Im Mai 2019 wechselte ich in die QA-Beratung und war in verschiedenen Geschäftsbereichen desselben Kunden aus der aseptischen Produktion tätig. Dieser Kunde setzt standardmäßig redundante Einweg-Filtersysteme für fast alle seine Isolator-Abfüllanlagen ein. Die redundante Filtration selbst verringert zudem den Bedarf an PUPSIT, da die Wahrscheinlichkeit, dass ein Defekt im zweiten Filter durch Partikel verdeckt wird oder der Filter während der Filtration verunreinigt wird, durch die schützende Wirkung des ersten Filters erheblich verringert wird (vorausgesetzt, der erste Filter ist intakt). Bis heute bin ich noch nicht mit filterbedingten Abweichungen konfrontiert worden, die auf eine unsachgemäße Handhabung der Ventile beispielsweise bei der Bioburden-Probenahme zurückzuführen wären. Dies hängt wahrscheinlich mit der geringeren Anzahl an Ventilen und Bedienungsschritten durch den Bediener zusammen. Da es sich jedoch um ein Einwegsystem handelte, das vollständig vom Filterlieferanten montiert worden war, traten bei ihnen Lieferantenschwierigkeiten aufgrund mangelhafter Schlauch-/Ventilverbindungen auf, die zu Undichtigkeiten führten. Eine weitere Herausforderung, mit der sie konfrontiert sind, ist die Notwendigkeit einer angemessenen Risikobewertung für ihr Nicht-PUPSIT-System, um die oben erwähnte neue Aktualisierung von Anhang 1 zu erfüllen.

Aufgrund meiner persönlichen Erfahrungen und der Daten aus verschiedenen Studien stimme ich der Aktualisierung von Anhang 1 nicht vollständig zu und bin der festen Überzeugung, dass PUPSIT aufgrund der Komplexität und der zusätzlichen Risiken nicht als Standard in der aseptischen pharmazeutischen Produktion implementiert werden sollte. Ich verstehe jedoch auch, dass es notwendig ist, bestimmte Prozesse/Produkte mit einem erhöhten Risiko der Fehlermaskierung zu berücksichtigen. Daher ist es wichtig, den Filterprozess und das Risiko der Fehlermaskierung zu verstehen. Mein persönlicher Rat an Unternehmen im Hinblick auf die Aktualisierung von Anhang 1 und PUPSIT? Überstürzen Sie PUPSIT und dessen Umsetzung nicht! Es ist wichtig, sich ausreichend Zeit zu nehmen, um die Risiken bei der Konzeption und dem Einsatz von PUPSIT-Systemen zu verstehen. Bestimmen Sie zunächst das Risiko, dass ein Filter beschädigt wird und dass dieser Schaden anschließend verdeckt wird, damit Sie die Maßnahmen identifizieren können, die zur Verringerung dieses Risikos ergriffen werden können, und das verbleibende Risiko gegen die Risiken von PUPSIT abwägen können.

Quellenangaben:

1. Band 4 der EU-Leitlinien zur Guten Herstellungspraxis für Human- und Tierarzneimittel. Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel 2008
2. Band 4 der EU-Leitlinien zur Guten Herstellungspraxis für Human- und Tierarzneimittel. Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel, 2022
3. Ferrante, S., et al. „Testverfahren und Ergebnisse zur potenziellen Maskierung von Filtern der Sterilisationsklasse.“ PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, akzeptierter Artikel (online veröffentlicht am 28. Mai 2020)
4. Ferrante, S. et al. „Testverfahren und Ergebnisse zur potenziellen Maskierung von Filtern der Sterilisationsklasse.“ PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, akzeptierter Artikel (online veröffentlicht am 28. Mai 2020)
5. Website der Parental Drug Association, abgerufen am 21. Dezember 2022: https://www.pda.org/pda-letter-portal/home/full-article/the-use-of-scientific-data-to-assess-and-control-risks-associated-with-sterilizing-filtration