Qualifizierung von Lieferanten – Hilfsstoffe

Die Lieferantenqualifizierung ist ein sehr weit gefasster Begriff für den Qualifizierungsprozess, mit dem festgestellt wird, ob die im Endarzneimittel verwendeten Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien die erforderliche Qualität aufweisen. Er bezieht sich nicht ausschließlich auf Materialien, sondern auch auf Dienstleister, d. h. auf alle GxP-relevanten Prozesse, die von Dritten durchgeführt werden (z. B. Auftragslabor, Kalibrierung, Schädlingsbekämpfung).

Bei der Lieferantenqualifizierung geht es darum, die Zuverlässigkeit der Lieferkette sicherzustellen. Sie garantiert die Qualität sowie die nachfolgenden Prozessschritte wie Lagerung, Transport und Vertrieb. Darüber hinaus stellt sie sicher, dass die Qualität der Materialien und Dienstleistungen zuverlässig aufrechterhalten wird. Insgesamt kann dies zu positiven Entwicklungen wie einer Verringerung von Reklamationen und einer Senkung der durch Qualitätsmängel verursachten Kosten führen, wenn der Prozess so gestaltet wird, dass er robust ist und bleibt.

Die Lieferantenqualifizierung von Hilfsstoffen muss risikobasiert erfolgen. Dies ist ein Schlüsselelement bei der Organisation dieses Prozesses und wird auch in allen Vorschriften zur Lieferantenqualifizierung konsequent erwähnt.

Doch wie fängt man an? Die „Leitlinien vom 19. März 2015 zur formalisierten Risikobewertung zur Feststellung der angemessenen guten Herstellungspraxis für Hilfsstoffe von Humanarzneimitteln“ definieren einen Ansatz, bei dem wir die Art und die Verwendung des Hilfsstoffs betrachten, um diese hinsichtlich der GMP-Konformität in ein geringes, mittleres oder hohes Risiko hinsichtlich der GMP-Konformität. Daher sollten die Risiken für Qualität, Sicherheit und Funktion jedes Hilfsstoffs und jeder Bezugsquelle bewertet werden, bevor diese in einer GMP-Umgebung verwendet werden.

Im Folgenden wird eine nicht erschöpfende Liste von Risiken aufgeführt, für deren Bestimmung die in ICH Q9 genannten Risikomanagementmethoden herangezogen werden können. Die nachstehenden Punkte werden in den meisten Fällen anhand eines Fragebogens, auch als „Paper Audit“ bezeichnet, überprüft, der vom Inhaber der Herstellungsgenehmigung versandt wird.

1. Risikoprofil in Bezug auf die Herkunft des Hilfsstoffs

1. TSE (transmissible spongiforme Enzephalopathie)
2. Mögliche virale Kontamination
3. Mögliche mikrobiologische/Endotoxin-/Pyrogen-Kontamination
4. Mögliche Verunreinigungen (z. B. Aflatoxine oder Pestizide, Lösungsmittelrückstände und Katalysatoren)
5. Sterilitätssicherung (falls zutreffend)
6. Mögliche Verunreinigungen, die aus anderen Prozessen übertragen werden, sofern keine speziellen Geräte und/oder Einrichtungen vorhanden sind
7. Umgebungskontrolle sowie Lager- und Transportbedingungen einschließlich Kühlkettenmanagement
8. Komplexität der Lieferkette (wie viele Lieferanten/Zwischenhändler sind beteiligt?)
9. Stabilität des Hilfsstoffs
10. Nachweis der Verpackungsintegrität

2. Risikoprofil hinsichtlich der Verwendung und Funktion des Hilfsstoffs

1. Verabreichungsweg (z. B. oral, intravenös)
2. Funktion des Hilfsstoffs (z. B. pH-Regulator, Konservierungsmittel, Lösungsmittel)
3. Prozentualer Anteil des Hilfsstoffs in der Formulierung
4. Maximal zulässige Tagesdosis
5. Sind Mängel oder betrügerische Verfälschungen bekannt?
6. Handelt es sich bei dem Hilfsstoff um einen Verbundstoff?
7. Mögliche Auswirkungen auf die kritischen Qualitätsmerkmale des Arzneimittels?
8. Sonstige Faktoren, die für die Patientensicherheit relevant sein können (z. B. Allergene)?

3. Risikoprofil des Herstellers und/oder Lieferanten; die folgenden Punkte gelten als Mindestanforderungen an die GMP-Konformität, die vom Hersteller und/oder Lieferanten erwartet werden

1. Einrichtung und Umsetzung eines wirksamen pharmazeutischen Qualitätssystems
2. Ausreichend kompetentes und entsprechend qualifiziertes Personal
3. Festgelegte Stellenbeschreibungen für Führungskräfte und Aufsichtspersonal, die für Herstellungs- und Qualitätsaktivitäten verantwortlich sind
4. Schulungsprogramme für alle Mitarbeiter, die an Herstellungs- und Qualitätsaktivitäten beteiligt sind
5. Schulungsprogramme in den Bereichen Gesundheit, Hygiene und Arbeitskleidung, soweit diese für die vorgesehenen Tätigkeiten als notwendig erachtet werden
6. Bereitstellung und Instandhaltung von Räumlichkeiten und Ausrüstung, die für die vorgesehenen Tätigkeiten geeignet sind
7. Dokumentationssystem(e), das/die alle Prozesse und Spezifikationen für die verschiedenen Fertigungs- und Qualitätsvorgänge abdeckt/abdecken
8. Systeme zur Kennzeichnung und Identifizierung von Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten und Hilfsstoffen, um eine lückenlose Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten
9. Qualifizierungsprogramm für Lieferanten
10. System zur Qualitätskontrolle der Hilfsstoffe sowie eine von der Produktion unabhängige verantwortliche Person zur Freigabe der Chargen
11. Aufbewahrung von Aufzeichnungen über eingehende Materialien und Hilfsstoffe sowie Aufbewahrung von Proben der Hilfsstoffe für die in EudraLex Band 4, Teil II vorgeschriebenen Zeiträume; Systeme, die sicherstellen, dass alle ausgelagerten Tätigkeiten Gegenstand eines schriftlichen Vertrags sind
12. Aufrechterhaltung eines wirksamen Systems, mit dem Beschwerden geprüft und Hilfsstoffe zurückgerufen werden können
13. System zum Änderungs- und Abweichungsmanagement
14. Selbstinspektionsprogramm
15. Umgebungskontrolle und Lagerbedingungen

4. Gesamtrisikoprofil (Kombination von Risiken)

Anhand einer RPN (Risikoprioritätszahl) oder einer Kombination von RPNs lässt sich bestimmen, ob das Gesamtrisiko gering, mittel oder hoch ist und welche Konsequenzen dies im Hinblick auf die Zulassung, die bedingte Zulassung (mit Risikominderungsmaßnahmen) oder die Ablehnung des Herstellers/Lieferanten des betreffenden Hilfsstoffs haben sollte.

Maßnahmen zur Risikominderung und zur eventuellen Zulassung eines Herstellers/Lieferanten könnten die Durchführung eines Audits vor Ort, die Anforderung weiterer Unterlagen oder die Umsetzung von Korrekturmaßnahmen sein.

5. Überwachung

Sobald ein Hersteller und/oder Lieferant zugelassen ist, muss die Einhaltung der GMP-Anforderungen in regelmäßigen Abständen (in der Regel alle 3–5 Jahre) erneut bestätigt werden, um das Risiko anhand von Überwachungsparametern wie den folgenden neu zu bewerten:

1. Anzahl der Mängel im Verhältnis zu den erhaltenen Hilfsstoffchargen
2. Art/Schweregrad solcher Mängel
3. Überwachung und Trendanalyse der Hilfsstoffqualität
4. Verlust der entsprechenden Qualitätssystem- und/oder GMP-Zertifizierung durch den Hilfsstoffhersteller
5. Beobachtung von Trends bei den Qualitätsmerkmalen des Arzneimittels; dies hängt von der Art und der Rolle des Hilfsstoffs ab
6. Festgestellte organisatorische, verfahrenstechnische oder technische/prozessbezogene Änderungen beim Hilfsstoffhersteller

Diese Bewertung kann durch die Durchführung eines Audits bzw. eines erneuten Audits oder durch den Versand eines Fragebogens erfolgen. Auf der Grundlage des Ergebnisses dieser Bewertung wird der Hersteller und/oder Lieferant anschließend erneut zugelassen, abgelehnt oder es werden zusätzliche Abhilfemaßnahmen angeordnet.

6. Qualitätssicherungsvereinbarung

Bei der Verwendung eines Rohstoffs von einem zugelassenen Hersteller/Lieferanten ist es wichtig, sich auf bestimmte gegenseitige Erwartungen und Verpflichtungen zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer zu einigen. Wichtige Aspekte, die in die Vereinbarung aufgenommen werden sollten, sind (nicht erschöpfend):

1. Die Rollen und Verantwortlichkeiten des Auftraggebers und des Auftragnehmers hinsichtlich der Einhaltung der geltenden GMP-Standards
2. Vereinbarung über Spezifikationen und verwendete Verpackungsmaterialien
3. Wie Abweichungen und Ergebnisse außerhalb der Spezifikationen kommuniziert, untersucht, dokumentiert und behoben werden
4. Wie Änderungen, die Auswirkungen auf den Herstellungsprozess, die Anlagen, die Analysemethoden oder die Spezifikationen haben, verwaltet und kommuniziert werden
5. Wie Reklamationen und Rückrufe behandelt und gelöst werden
6. Welche Rechte das Unternehmen hinsichtlich Vor-Ort-Audits und der Bearbeitung von Audit-Befunden hat

Angesichts der regulatorischen Herausforderungen und der Schwierigkeit, alle erforderlichen Informationen vom Hersteller und/oder Lieferanten zu erhalten, kann die Lieferantenqualifizierung zu einem sehr komplexen System werden, bei dem die Einhaltung der Verfahren leicht aus den Augen verloren wird, wenn es nicht ordnungsgemäß gepflegt wird. Der Schlüssel liegt – wie immer – darin, es einfach zu halten und vielleicht zunächst Hersteller zu bevorzugen, die konforme und qualitativ hochwertige Produkte liefern können, um ein zuverlässiges Portfolio und ein überschaubares Arbeitsaufkommen zu schaffen.