Umgang mit Ergebnissen außerhalb der Spezifikation (OOS)

Einleitung

Prüfungen werden gemäß zuvor festgelegten Spezifikationen durchgeführt. Liegt ein Ergebnis außerhalb der Spezifikationsgrenzen oder der Akzeptanzkriterien, wird dies als Ergebnis außerhalb der Spezifikation (OOS) bezeichnet. Das Auftreten von OOS-Ergebnissen kann die Freigabeentscheidung beeinflussen und im schlimmsten Fall zur Rückweisung von Handelschargen führen, was Bestandsverluste, finanzielle/wirtschaftliche Einbußen sowie einen Schaden für den Ruf und das Unternehmensimage zur Folge hat. Vor allem aber kann es bei unsachgemäßer Handhabung die Sicherheit der Patienten gefährden.

Für jedes vorliegende OOS-Ergebnis muss eine Untersuchung durchgeführt und dokumentiert werden, einschließlich der Schlussfolgerungen und Folgemaßnahmen (21 CFR 211.192) (1). Ziel der Untersuchung ist es, die Grundursache für das OOS-Ergebnis zu ermitteln, die folgende Ursachen haben kann:

• einem Fehler während der Laboruntersuchung (nicht produktbezogen);
• einer Abweichung während des Herstellungsprozesses (produktbezogen).

Sobald die Grundursache ermittelt wurde, lässt sich feststellen, ob auch andere Chargen desselben Arzneimittels oder andere Produkte betroffen sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Untersuchung eines OOS-Ergebnisses immer erforderlich ist, selbst wenn die Charge zurückgewiesen wird. In den folgenden Abschnitten wird ein solides Rahmenwerk für diese spezifische Art von Untersuchungen bereitgestellt.

Schritte bei der Untersuchung von OOS-Ergebnissen (vgl. FDA & MHRA)

Phase 1a: Voruntersuchung (Zuständigkeit des Analytikers)

Ziel: Feststellen, ob ein offensichtlicher Laborfehler vorliegt.
Beispiele: Rechenfehler, falsche Geräteparameter, Verschütten der Probenlösung usw.

Je nach Ergebnis der Voruntersuchung können folgende Maßnahmen ergriffen werden:

• Wurde ein offensichtlicher Fehler festgestellt, sollte der Analytiker unverzüglich den Vorfall dokumentieren, das OOS-Ergebnis für ungültig erklären, es korrigieren; weitere Untersuchungen sind nicht erforderlich.
• Wurde kein offensichtlicher Fehler festgestellt, weiter mit Phase 1b.

Abbildung 1: Phase 1a – Voruntersuchung

Phase 1b: Laboruntersuchung (Verantwortung des Vorgesetzten)

Ziel: Eine gründlichere Untersuchung mit Schwerpunkt auf den Laborverfahren und -prozessen, um eine zuordenbare Grundursache für das OOS-Ergebnis zu ermitteln.

Dieser Schritt kann folgende Punkte umfassen:

• Ausführliche Besprechung zwischen Analytiker und Vorgesetztem. Die Verwendung einer Checkliste für die Laboruntersuchung wird empfohlen; diese kann unter anderem folgende Punkte enthalten:
  • Wurde die richtige Testmethodik befolgt?
  • Wurden die richtigen Proben entnommen/untersucht?
  • Wurden korrekte und saubere Glasgeräte verwendet?
  • Überprüfung der Geräteprotokolle
  • Wurden die Bedingungen für die Systemeignung erfüllt?
  • Wurde der Analytiker in der Methode geschult?
  • Prüfen, ob für dasselbe Produkt weitere OOS-Ergebnisse vorliegen
• Hypothesentests: Hierbei handelt es sich um vordefinierte (2) und vorab genehmigte Tests, um eine zuordenbare Grundursache für das OOS-Ergebnis zu bestätigen oder auszuschließen. Die Ergebnisse der Hypothesentests dienen lediglich der Unterstützung der Untersuchung (sind also nur zur Information) und können nicht als gültiges Testergebnis für den Bericht verwendet werden.
  
  Es ist wichtig zu beachten, dass der Hypothesentestplan genehmigt werden muss, bevor Hypothesentests durchgeführt werden können. Beispiele für Hypothesentests:
  • Erneute Injektion der Testlösung
  • Injektion einer neuen Ampulle aus der Endverdünnung
  • Injektion neu hergestellter Verdünnungen aus der Stammlösung
  • In bestimmten Situationen kann eine neue Probenvorbereitung durchgeführt und analysiert werden, beispielsweise um die Hypothese einer unsachgemäßen Handhabung bei der ursprünglichen Probenvorbereitung zu überprüfen oder wenn eine zerstörende Analyse (z. B. Karl-Fischer-Methode) angewendet wurde. Eine Genehmigung durch die Qualitätssicherung wird jedoch empfohlen, da die zuordenbare Grundursache möglicherweise unentdeckt bleibt, wenn eine völlig neue Probe analysiert wird.

Je nach Ergebnis der Untersuchung in Phase 1b können folgende Maßnahmen ergriffen werden:

• Wenn eine zuordenbare Grundursache gefunden wurde, erklären Sie das OOS-Ergebnis für ungültig, kennzeichnen Sie die Hypothesenergebnisse als „nur zur Information“ und führen Sie eine Wiederholungsprüfung (3) durch. Berichten Sie das Ergebnis der Wiederholungsprüfung, führen Sie eine Folgenabschätzung durch, legen Sie geeignete Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) fest und schließen Sie die Untersuchung ab.
• Wurde keine zuordenbare Grundursache gefunden, GEHEN SIE ZU Phase 2.

Abbildung 2: Phase 1b – Laboruntersuchung. A) Besprechung zwischen Analytiker und Vorgesetztem und B) Hypothesentests

Phase 2: Umfassende OOS-Untersuchung

Ziel: Diese Untersuchung sollte gemäß einem vordefinierten Verfahren durchgeführt werden und eine detaillierte Untersuchung außerhalb des Labors umfassen. Die Untersuchung sollte sich auf die Herstellungsprozesse konzentrieren, um festzustellen, ob eine zuordenbare Grundursache vorliegt, die ihren Ursprung im Herstellungsprozess hat

Je nach Ergebnis der Untersuchung in Phase 2 können folgende Maßnahmen ergriffen werden:

• Wenn eine zuordenbare Grundursache aus dem Herstellungsprozess gefunden wurde, darf das OOS-Ergebnis NICHT für ungültig erklärt werden; das OOS-Ergebnis ist zu melden, eine Abweichungs-/Fehleruntersuchung (4) einzuleiten, geeignete Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) festzulegen und die Untersuchung abzuschließen. Darüber hinaus muss der Qualitätsverantwortliche (QP) eine Entscheidung bezüglich der Disposition bzw. Rückweisung der Charge treffen.
• Wurde keine zuordenbare Grundursache aus dem Herstellungsprozess festgestellt, fahren Sie mit dem Schritt „Zusätzliche Laboruntersuchungen“ fort.

Abbildung 3: Umfassende OOS-Untersuchung. A) Untersuchung des Herstellungsprozesses

Zusätzliche Laboruntersuchungen

Ziel: Durchführung zusätzlicher Laboruntersuchungen, um eine zuordenbare Grundursache zu ermitteln. Dies kann die folgenden Schritte umfassen:

• Es können weitere Hypothesentests (siehe Phase 1b) durchgeführt werden.
• Es können erneute Prüfungen/Probenahmen (5) durchgeführt werden:
  • Für die Wiederholungsprüfung wird ein Teil der ursprünglichen Probe verwendet. Die Entscheidung darüber, wie die Wiederholungsprüfung durchzuführen ist und wie viele Wiederholungsprüfungen mindestens durchgeführt werden müssen, sollte in einer Verfahrensanweisung beschrieben sein und auf wissenschaftlichen Grundsätzen beruhen.
    ! Der Plan für die Wiederholungsprüfung muss genehmigt werden, bevor die Wiederholungsprüfung stattfinden kann.
  • Eine erneute Probenahme darf durchgeführt werden, wenn 1) nicht genügend Material aus der ursprünglichen Probe übrig ist oder wenn 2) ein nachweisbares Problem mit der Integrität der ursprünglichen Probe vorliegt (z. B. fehlerhafte Probenvorbereitung). Eine erneute Probenahme darf erst nach Genehmigung durch die Qualitätssicherung durchgeführt werden.
    ! Der Plan für die erneute Probenahme muss genehmigt werden, bevor die erneute Probenahme erfolgen kann.
    
    Sollte die Untersuchung ergeben, dass die ursprüngliche Probenahmemethode fehlerhaft war, ist eine neue, genaue Probenahmemethode zu entwickeln, zu qualifizieren und zu dokumentieren. Es wird empfohlen, die Nachuntersuchung bzw. die erneute Probenahme von einem anderen Analytiker durchführen zu lassen, der in der Anwendung der Methode mindestens ebenso erfahren und qualifiziert ist wie der ursprüngliche Analytiker.

Je nach den Ergebnissen der zusätzlichen Hypothesentests, Wiederholungsuntersuchungen oder erneuten Probenahmen können folgende Maßnahmen ergriffen werden:

• Wenn die Wiederholungsprüfung bzw. die erneute Probenahme das OOS-Ergebnis bestätigt, darf das OOS-Ergebnis NICHT für ungültig erklärt werden; alle Ergebnisse sind zu melden, eine Folgenabschätzung ist durchzuführen (wenn möglich auf der Grundlage der wahrscheinlichsten Grundursache), geeignete Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) sind festzulegen und die Untersuchung ist abzuschließen. Darüber hinaus sollte der Qualitätsbeauftragte (QP) eine Entscheidung über die Disposition bzw. den Ausschuss der Charge treffen.
• Wenn die Wiederholungsprüfung/Neubestellung das OOS-Ergebnis nicht bestätigt (d. h. die Ergebnisse der Wiederholungsprüfung/Neubestellung liegen innerhalb der Spezifikationen), erklären Sie das OOS-Ergebnis für ungültig, melden Sie das (gemittelte) (6) Ergebnis der Wiederholungsprüfung bzw. der erneuten Probenahme melden, eine Folgenabschätzung durchführen (wenn möglich auf der Grundlage der wahrscheinlichsten Grundursache), geeignete Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) festlegen und die Untersuchung abschließen.

Vollständiges Flussdiagramm

Tipps und Tricks

• Erklären Sie das OOS-Ergebnis nur dann für ungültig, wenn 1) ein offensichtlicher Fehler vorliegt oder 2) eine dem Labor zuordenbare Grundursache vorliegt!
• Arbeiten Sie mit allen erforderlichen Parteien zusammen und beziehen Sie diese ein: Analytiker, Prüfer, Geräteverantwortlicher, Reinigungsverantwortlicher, gegebenenfalls beauftragte Labore usw.
• Entsorgen Sie Ihre Testproben nicht sofort, da sie möglicherweise für Hypothesentests benötigt werden.
• Vermeiden Sie das „Testing Into Compliance“, d. h. die wiederholte Analyse einer Probe, bis ein „PASS“-Ergebnis erzielt wird, um anschließend das OOS-Ergebnis für ungültig zu erklären und den „PASS“-Wert ohne wissenschaftliche Begründung zu melden.
• Geben Sie eindeutig an, welche Ergebnisse UNGÜLTIG, „Nur zur Information“ (FIO) oder GÜLTIG sind und gemeldet werden.
• Achten Sie bei der Erstellung von Hypothesen- und Wiederholungsprüfungsplänen auf wissenschaftliche Korrektheit.
• Im Rahmen der Untersuchung werden viele neue Ergebnisse entstehen; geben Sie deutlich an, welches Ergebnis in welcher Testphase bzw. zu welcher Hypothese generiert wurde.
• Verwenden Sie Tabellen, um Ihre Daten übersichtlich darzustellen.

Fazit

Der korrekte Umgang mit OOS-Ergebnissen bei Qualitätskontrolltests ist entscheidend für die Gewährleistung der Produktqualität und der Patientensicherheit. Indem Sie standardisierte Verfahren befolgen, Grundursachen ermitteln, Korrekturmaßnahmen umsetzen und alle Schritte gründlich dokumentieren, können Sie das Wohlergehen der Patienten sicherstellen.

Wir hoffen, Ihnen einen guten Rahmen für den Umgang mit OOS-Ergebnissen geboten zu haben. Haben Sie noch Fragen? Kontaktieren Sie uns noch heute!

Definitionen

Spezifikationen: Eine Liste von Prüfungen, Verweise auf Analyseverfahren und entsprechende Akzeptanzkriterien, bei denen es sich um numerische Grenzwerte, Bereiche oder andere Kriterien für die beschriebenen Prüfungen handelt.

Ergebnis außerhalb der Spezifikationen (OOS): Ein Testergebnis, das außerhalb der Spezifikationen oder Akzeptanzkriterien liegt, die in Arzneimittelanträgen, Arzneimittelstammdaten, offiziellen Kompendien, vom Hersteller usw. festgelegt wurden.

Offensichtlicher Fehler: Ein offensichtlicher/deutlicher/klarer Grund für das Auftreten eines OOS-Ergebnisses.

Hypothesentest/Neuanalyse: Eine Untersuchung, die durchgeführt wird, um eine mögliche Ursache zu bestätigen oder auszuschließen, d. h. um zu ermitteln, was möglicherweise passiert ist und getestet werden kann.

Wiederholungsprüfung: Eine zusätzliche Prüfung, die vom selben Analytiker durchgeführt wird, um die ursprünglichen ungültigen Daten zu ersetzen, wenn eine dem Labor zuordenbare Ursache identifiziert wurde.

Nachprüfung: Ein zusätzlicher Test, der von einem anderen Analytiker durchgeführt wird, um das ursprüngliche OOS-Testergebnis zu bestätigen, wenn keine dem Labor zuordenbare Ursache identifiziert wurde.

Referenzen

ICH-Leitlinie Q6A zu Spezifikationen: ICH-Spezifikationen Q6A: Prüfverfahren und Akzeptanzkriterien für neue Wirkstoffe und neue Arzneimittel: chemische Substanzen – Wissenschaftliche Leitlinie || Europäische Arzneimittelagentur (europa.eu)

Code of Federal Regulations – 21 CFR Teil 211: eCFR :: 21 CFR Teil 211 – Aktuelle gute Herstellungspraxis für Arzneimittelfertigprodukte

EudraLex – Band 4, Kapitel 6: GMP_chapter6_final (europa.eu)

Sowohl die FDA als auch die MHRA stellen Leitfäden zur Untersuchung von OOS-Ergebnissen zur Verfügung:

• FDA-Leitfaden:

https://www.fda.gov/media/71001/download?fbclid=IwAR1TfwTuF88mnfOWyC0zkkoglK4i7I6BBgOG–OHjNcQ6bSNNTqqqFDatjk

• MHRA-Leitfaden: Leitfaden zu Abweichungen von den Spezifikationen – MHRA-Inspektorat (blog.gov.uk)

Vergleich der FDA-Leitlinien und der MHRA-Leitlinien: (14) OOS – FDA vs. MHRA-Leitlinien || LinkedIn

Pharmablog – SOP für Abweichungen von den Spezifikationen (OOS) gemäß den Leitlinien der MHRA und der US-FDA: SOP zur Untersuchung und Behandlung von Testergebnissen außerhalb der Spezifikationen (OOS) – PharmaBlog

ComplianceQuest – OOS-Bericht: Was ist OOS (Abweichung von den Spezifikationen)? – OOS-Untersuchung und OOS-Ergebnisse (compliancequest.com)

GMPSOP: 4 Schritte zur Untersuchung von Ergebnissen außerhalb der Spezifikation (OOS) (gmpsop.com)

Unterschied zwischen OOS-, OOT- und OOE-Ergebnissen:

https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/what-is-the-difference-between-oos-ooe-oot?fbclid=IwAR2W2sg1lsW2c5YJmGoo16_uHKdM_5Teaz8_RzwvvstR5UuDYBwqgVXZK4c

(1) Auch die EU (EudraLex Band 4, Kapitel 6) verlangt, dass jedes OOS-Ergebnis untersucht wird, und zwar gemäß einem vordefinierten Verfahren. Im Gegensatz zur FDA und zur MHRA gibt sie jedoch keine konkreten Leitlinien dazu vor, wie das OOS-Ergebnis zu untersuchen ist.

(2) Was muss im Voraus festgelegt werden:

• Welche Hypothese soll auf welche Grundursache hin überprüft werden?
• Welche Proben werden untersucht?
• Die genaue Durchführung der Tests
• Wie die Daten ausgewertet werden

(3) Wiederholungstests: Ein zusätzlicher Test, der vom selben Analytiker durchgeführt wird, um die ursprünglichen ungültigen Daten zu ersetzen, wenn eine dem Labor zuordenbare Grundursache identifiziert wurde.

(4) Der Bericht über die Abweichungs-/Fehleruntersuchung bewertet die Auswirkungen auf andere Chargen oder Produkte, die möglicherweise mit diesem spezifischen Fehler in Zusammenhang stehen.

(5) Wiederholungsprüfung : Eine zusätzliche Prüfung, die von einem anderen Prüfer durchgeführt wird, um das ursprüngliche OOS-Prüfergebnis zu bestätigen, wenn keine dem Labor zuzuordnende Ursache identifiziert wurde.

(6) Die Mittelwertbildung der Prüfdaten muss angemessen erfolgen und darf nur durchgeführt werden, wenn dies in der Prüfmethode vorgeschrieben ist (d. h., sie wurde auch bei der ursprünglichen Prüfung durchgeführt, die zum OOS-Ergebnis führte). Der Grund dafür ist, dass die Mittelwertbildung die Variabilität zwischen den einzelnen Prüfergebnissen verschleiern kann.