Anhang 1 zur EU-GMP: Die noch nicht abgeschlossene Umsetzung in der pharmazeutischen Industrie

Zwei Jahre später zeigen jedoch Branchenumfragen und Rückmeldungen aus behördlichen Inspektionen, dass die Umsetzung noch lange nicht abgeschlossen ist. Zwar haben viele Unternehmen Fortschritte bei der Aktualisierung von Dokumentation und Verfahren erzielt, doch stellt die praktische Integration in den Betriebsablauf – insbesondere in älteren Anlagen – weiterhin eine Herausforderung dar. Zu den umstrittensten Bereichen gehört die Integritätsprüfung vor der Verwendung nach der Sterilisation (PUPSIT), ein Thema, das besonders unter die Lupe genommen wurde.

1. PUPSIT: Das anhaltende Dilemma

Was ist PUPSIT?

PUPSIT schreibt vor, dass Filter in Sterilisationsqualität nach der Sterilisation und vor dem Einsatz auf ihre Integrität geprüft werden müssen, um sicherzustellen, dass sie ordnungsgemäß funktionieren und während der Sterilisation nicht beschädigt wurden. Damit soll verhindert werden, dass beschädigte Filter bei der aseptischen Herstellung unbemerkt zum Einsatz kommen.

Warum dies eine Herausforderung darstellt:

• Technische Einschränkungen: Bei einigen älteren Geräten und Produkttypen (z. B. viskose Lösungen, Parenteralia mit kleinem Volumen) ist die Durchführung eines zuverlässigen PUPSIT mechanisch oder physikalisch nicht praktikabel.
• Risiko von Fehlalarmen oder Kontaminationen: Die Durchführung eines PUPSIT kann das Durchbrechen von Sterilitätsbarrieren oder das Manipulieren von Anschlüssen erfordern, was neue Risiken mit sich bringt.
• Regulatorische Unklarheiten: Während Anhang 1 den PUPSIT als Standardanforderung festlegt, lässt er Ausnahmen nur bei einer stichhaltigen Begründung auf der Grundlage von Risikobewertungen und historischen Daten zu. Die Aufsichtsbehörden zeigen bei solchen Begründungen eine unterschiedliche Toleranz.
• Kosten und Komplexität: Die Nachrüstung von Anlagen zur Ermöglichung eines automatisierten, in-line durchgeführten PUPSIT (insbesondere bei Isolatoren und geschlossenen Systemen) kann für ältere Einrichtungen unerschwinglich teuer sein.

Die regulatorischen Erwartungen:

Sofern keine stichhaltigen Argumente vorgebracht werden, wird von den Unternehmen erwartet, dass sie PUPSIT standardmäßig durchführen und dabei die Methode, die Ergebnisse sowie die Begründung für etwaige Abweichungen detailliert dokumentieren. Daher stehen viele Hersteller unter dem Druck, Systeme zu modernisieren oder neu zu validieren, die sie zuvor nicht als mangelhaft angesehen hatten.

1. Strategie zur Kontaminationskontrolle (CCS): Komplex und funktionsübergreifend

Eine grundlegende Anforderung von Anhang 1 ist die Entwicklung und aktive Anwendung einer Kontaminationskontrollstrategie, die Anlagenauslegung, Ausrüstung, Personal und Überwachung miteinander verknüpft. Viele Unternehmen haben nach wie vor Schwierigkeiten bei der Umsetzung einer umfassenden CCS, die die tatsächliche Betriebspraxis widerspiegelt und konsequent aktualisiert wird.

Zu den Herausforderungen gehören:

• Die nachträgliche Anpassung bestehender Kontrollmaßnahmen an die neuen Anforderungen
• Die Dokumentation informeller Praktiken oder undokumentierter Begründungen
• Abteilungsübergreifende Integration von Daten (z. B. Qualitätskontrolle, Qualitätssicherung, Technik)
• Die CCS nicht als „lebendes Dokument“ zu betrachten

1. Umgebungsüberwachung (EM): Erweiterte Anforderungen

Anhang 1 hat die Anforderungen in folgenden Bereichen erhöht:

• Probenahmestellen und -häufigkeiten
• Anforderungen an Trendanalysen und Reaktionsmaßnahmen
• Schnelle Integration mikrobiologischer Methoden

Älteren Anlagen fehlen möglicherweise die Infrastruktur und die digitalen Werkzeuge für die Echtzeit-Datenanalyse. Den Betreibern fehlt oft die Schulung, um Trenddaten effektiv zu interpretieren.

1. Realismus bei der aseptischen Prozesssimulation (APS)

Medienbefüllungen müssen nun Worst-Case-Szenarien und menschliche Eingriffe berücksichtigen – viele davon wurden in der Vergangenheit nicht als Teil der routinemäßigen Validierung betrachtet. Dies hat zu folgenden Maßnahmen geführt:

• Neugestaltung von Simulationsprotokollen
• Erhöhter Ressourcenbedarf für Tests und Überprüfungen
• Verzögerungen bei der Requalifizierung älterer Produktionslinien, insbesondere bei RABs oder Isolatoren

1. Einschränkungen hinsichtlich der Anlagen und der Klimatechnik

Reinraumklassifizierung, Luftströmungsvisualisierung und Differenzdrücke werden nun genauer unter die Lupe genommen. Insbesondere:

• Ältere HLK-Anlagen erfüllen möglicherweise nicht die überarbeiteten Toleranzwerte gemäß Anhang 1
• Druckmessungen decken bei der Requalifizierung häufig Nichtkonformitäten auf
• Bestehende SOPs und Konstruktionsunterlagen stimmen oft nicht mit den tatsächlichen Gegebenheiten überein

1. Datenintegrität und Hybridsysteme

Trotz der Vorgaben in Anhang 11 arbeiten viele Hersteller nach wie vor mit Hybridsystemen (Papier + elektronisch), was das Risiko folgender Probleme erhöht:

• Lücken im Prüfpfad
• Doppelte Datensätze
• Unvollständige Versionskontrolle von Verfahren und Chargenprotokollen

Die in Anhang 1 geforderte Transparenz und Rückverfolgbarkeit der Prozesse setzt eine digitale Reife voraus, die vielen Systemen fehlt.

1. Personalpraktiken und aseptisches Verhalten

Verschärfte Anforderungen an die Umkleidung, Schulung und das Verhalten in Bereichen der Klassen A/B decken Lücken auf in:

• Laufende Qualifizierung und Requalifizierung des Bedienpersonals
• Beobachtungs- und Feedbackmechanismen
• Kompetenz bei der Sichtprüfung und Dokumentation

1. Organisatorische und kulturelle Hürden

Eine echte Umsetzung hängt nicht nur von neuen SOPs ab, sondern auch von funktionsübergreifender Eigenverantwortung und Rechenschaftspflicht. Zu den Hindernissen zählen:

• Widerstand gegen Veränderungen in traditionsreichen Organisationen
• Verzögerte Investitionen in die Modernisierung
• Mangelnde Abstimmung zwischen den Bereichen Qualität, Betrieb und Technik

Fazit: Die Kluft zwischen Theorie und Praxis

Der überarbeitete Anhang 1 steht für einen Wandel von der reinen Einhaltung von Verfahren hin zu einer risikobasierten Sterilitätssicherung und betrieblicher Reife. Obwohl er eine klare Vision für die moderne pharmazeutische Produktion bietet, befinden sich viele Unternehmen noch auf halbem Weg – sie erkennen die Anforderungen zwar an, haben jedoch Schwierigkeiten bei der Umsetzung, insbesondere in Bereichen wie PUPSIT und CCS.

Für die Branche liegt der Weg nach vorn in folgenden Schritten:

• Einsatz von Technologie und Automatisierung, wo dies machbar ist
• Investitionen in Schulungen und einen Kulturwandel
• Bei Bedarf Zusammenarbeit mit den Aufsichtsbehörden hinsichtlich begründeter Alternativen

Anhang 1 ist nicht nur eine Checkliste – er ist eine Herausforderung, die Art und Weise, wie sterile Arzneimittel hergestellt und deren Sterilität sichergestellt wird, neu zu überdenken. Um dieser Herausforderung gerecht zu werden, sind sowohl strategische Investitionen als auch operativer Mut erforderlich.