Kennzeichnung und Verpackung: Eine zentrale Verantwortung des Inhabers der Zulassung

Wesentliche regulatorische Verpflichtungen

Gemäß der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 muss der Zulassungsinhaber sicherstellen, dass die Umverpackung, die Primärverpackung und die Packungsbeilage den Inhalt der genehmigten Zulassung (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und Anhänge) genau wiedergeben.

Dazu gehören:

• die Verwendung des offiziell genehmigten Namens, der Stärke, der Darreichungsform und der Zusammensetzung.
• Angabe der vorgeschriebenen Angaben wie Chargennummer, Verfallsdatum, Lagerbedingungen, Verabreichungsweg und Sicherheitshinweise.
• Korrekte Sprachfassungen in allen Mitgliedstaaten, in denen das Produkt vermarktet wird, entsprechend den nationalen sprachlichen Anforderungen.

Die EU-GMP Teil I (Kap. 5 und 6) sowie Anhang 15 bekräftigen, dass Kennzeichnungsvorgänge kritische GMP-Schritte sind; der Zulassungsinhaber muss sicherstellen, dass Verpackungsstandorte (eigene oder beauftragte) unter einem validierten, kontrollierten System betrieben werden, einschließlich Linienfreigabe, Abgleich und Kontrollen zur Vermeidung von Verwechslungen.

Die Richtlinie über gefälschte Arzneimittel (FMD) (Richtlinie 2011/62/EU) und die Delegierte Verordnung (EU) 2016/161 der Kommission fügen spezifische Anforderungen an Sicherheitsmerkmale hinzu, nämlich die 2D-Datenmatrix und die Manipulationssicherung bei verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, die korrekt kodiert, gedruckt und in das Europäische Arzneimittelüberprüfungssystem (EMVS) hochgeladen werden müssen. (In unserem nächsten Artikel finden Sie ausführlichere Einblicke in die FMD)

Anforderungen an Governance, Outsourcing und Qualitätssicherungssystem

Selbst wenn Druckvorlagen, Druck und Verpackung ausgelagert werden, trägt der Zulassungsinhaber die nicht übertragbare Verantwortung dafür, dass alle auf dem Markt verwendeten Etiketten und Verpackungen korrekt und konform sind. Ein robustes Qualitätssystem des Zulassungsinhabers sollte daher Folgendes umfassen:

• Verwaltung genehmigter Druckvorlagen mit Versionskontrolle und Rückverfolgbarkeit zwischen behördlicher Genehmigung, Druckvorlagendateien und gedruckten Komponenten.
• Technische/qualitätsbezogene Vereinbarungen mit Auftragsfertigern (CMOs) und Lieferanten von Verpackungsmaterialien, in denen die Verantwortlichkeiten für Korrekturlesen, Komponentenfreigabe, Linienkontrollen und Abweichungsmanagement klar definiert sind.
• Änderungskontrollprozesse, die sicherstellen, dass behördliche Abweichungen, Sicherheitsaktualisierungen und Änderungen umgehend und präzise in aktualisierte Verpackungen umgesetzt werden.
• Lieferantenqualifizierung und regelmäßige Audits von Druckereien, Grafikstudios und Verpackungsstandorten.

Die Aufsichtsbehörden erwarten eine Integration zwischen den Bereichen Regulatory Affairs, Pharmakovigilanz, Qualität und Lieferkette, damit neue Sicherheitsinformationen, Änderungen an der Kennzeichnung und Rückrufentscheidungen in allen Märkten einheitlich umgesetzt werden.

Häufige Inspektionsfeststellungen im Zusammenhang mit Kennzeichnung und Verpackung

In Inspektionsberichten von EU-Behörden werden Zulassungsinhaber häufig wegen Mängeln bei der Kontrolle von Kennzeichnung und Verpackung gerügt, darunter:

• Verwendung veralteter Druckvorlagen oder Druckkomponenten: alte Versionen von Packungsbeilagen oder Kartons, die aufgrund mangelhafter Komponentenkontrolle oder unzureichender Trennung von abgelösten Versionen weiterhin im Umlauf sind.
• Uneinheitliche Umsetzung von Änderungen: Aktualisierte Formulierungen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) oder der Packungsbeilage (PL), die zentral oder national genehmigt wurden, aber nicht vollständig in allen Verpackungskomponenten, Sprachen oder Packungsgrößen berücksichtigt sind.
• Übersetzungsfehler und Auslassungen: Sicherheitshinweise oder Abschnitte zur Dosierung, die in bestimmten Sprachversionen falsch übersetzt oder teilweise ausgelassen wurden, häufig dort, wo lokale Tochtergesellschaften oder externe Dienstleister unzureichend beaufsichtigt wurden.
• Fehlende oder fehlerhafte Sicherheitsmerkmale: Nicht lesbare oder nicht konforme 2D-Codes, falsche Produktcodes oder Abweichungen zwischen den aufgedruckten Daten und den in das EMVS hochgeladenen Daten, was zu Scanfehlern in den Apotheken führt.
• Unzureichende chargenspezifische Kontrollen: unzureichende Korrekturabzüge vor dem Druck, mangelhafte Abgleichung der gedruckten Komponenten oder fehlende unabhängige Überprüfung kritischer Informationen (Produktname, Stärke, Charge, Verfallsdatum).
• Mangelhafte Analyse von Beschwerden und Abweichungen: Versäumnis, Beschwerden im Zusammenhang mit der Kennzeichnung (z. B. unlesbarer Text, Beipackzettel in falscher Sprache, nicht übereinstimmende Blisterverpackung/Karton) angemessen zu untersuchen und Trends zu ermitteln sowie Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) in allen betroffenen Märkten und bei allen Auftragsfertigern (CMOs) umzusetzen.

Diese Feststellungen lassen sich häufig auf Lücken in der zentralen Steuerung des Zulassungsinhabers zurückführen, beispielsweise auf eine fragmentierte Zuständigkeit zwischen den Bereichen Zulassung, Marketing und Lieferkette; das Fehlen eines einzigen, kontrollierten Repositoriums für genehmigte Druckvorlagen; oder eine unzureichende Überwachung von externen Anbietern von Druckvorlagen und Übersetzungen.

Beschwerden, Qualitätsmängel und Rückrufe

Gemäß den EU-Rechtsvorschriften und Kapitel 8 der GMP muss der Zulassungsinhaber ein System für die Bearbeitung von Beschwerden und die Untersuchung von Produktqualitätsmängeln betreiben, einschließlich solcher, die auf Kennzeichnungsfehler zurückzuführen sind. Typische Auslöser sind:

• Beipackzettel in falscher Sprache in der Packung.
• Falsch aufgedruckte Wirkstoffstärke oder Dosierungsanweisung.
• Fehlende Warnhinweise oder Kontraindikationen.
• Schief gedruckter oder unleserlicher Text, Chargennummer oder Verfallsdatum.

In jedem Fall muss der Zulassungsinhaber die potenziellen Auswirkungen auf die Patientensicherheit bewerten und gemäß den EU- und nationalen Rückrufleitlinien entscheiden, ob ein Rückruf oder andere Marktmaßnahmen erforderlich sind. Die Kommunikation mit den zuständigen Behörden muss zeitnah und koordiniert erfolgen und eine klare Erläuterung der Grundursache, des Umfangs (Chargen, Märkte) sowie der vorgeschlagenen Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen enthalten.

Sind Sicherheitsmerkmale betroffen, beispielsweise systematische Fehler bei der Deaktivierung des EMVS oder weit verbreitete unlesbare 2D-Barcodes, können die Behörden einen umfassenderen Rückruf oder eine Nacharbeit sowie eine genaue Überprüfung der Serialisierungs- und Verpackungskontrollen des Zulassungsinhabers erwarten.

Wie bewährte Praktiken für Zulassungsinhaber aussehen

In der Praxis zeichnet sich eine konforme Umgebung des Zulassungsinhabers für die Etikettierungs- und Verpackungskontrolle durch Folgendes aus:

• Ein einziges, kontrolliertes Repository für Druckvorlagen und Etikettierungen, das mit dem genehmigten Zulassungsdossier verknüpft ist und einer strengen Änderungskontrolle unterliegt.
• Formelle, dokumentierte Korrektur- und Freigabeabläufe, einschließlich medizinischer, regulatorischer und qualitätsbezogener Prüfungen für alle Sprachen.
• Validierte Verpackungsprozesse bei allen Auftragsfertigern (CMOs) mit routinemäßiger Leistungsüberwachung und regelmäßigen Audits.
• Eine effektive Analyse von Reklamationen und Mängeltrends, die in Risikobewertungen, PQRs und Managementbewertungen einfließt.
• Eine klare Integration zwischen Pharmakovigilanz, Zulassungsangelegenheiten und Qualitätssicherung, die sicherstellt, dass neue Sicherheitsdaten und Genehmigungen von Abweichungen rasch in Verpackungsaktualisierungen und die Umsetzung auf dem Markt münden.

Indem Unternehmen die Kennzeichnung und Verpackung als strategische Verpflichtung des Zulassungsinhabers (MAH) und nicht als rein operative Aufgabe betrachten, können sie ihr Risiko in Bezug auf Inspektionsbefunde, Qualitätsmängel und kostspielige Rückrufe erheblich verringern und gleichzeitig sicherstellen, dass Patienten Arzneimittel mit korrekten, lesbaren und aktuellen Informationen erhalten.

Wenn Sie eine dieser Schwachstellen in Ihren eigenen Kontrollen für Kennzeichnung und Verpackung erkennen, ist es jetzt an der Zeit zu handeln, anstatt auf einen Inspektionsbefund zu warten.

MIAS Pharma kann gemeinsam mit Zulassungsinhabern (MAHs) eine robuste Governance konzipieren und umsetzen, die Aufsicht über Auftragshersteller (CMOs) und Lieferanten stärken sowie konforme Prozesse zur Änderungskontrolle, zum Abweichungsmanagement und zu Rückrufmaßnahmen in das Qualitätssystem des MAHs integrieren.

Ganz gleich, ob Sie eine gezielte Lückenanalyse benötigen, Unterstützung bei der Vorbereitung auf eine anstehende Inspektion oder kontinuierliche punktuelle Fachkompetenz zur Überwachung der Kennzeichnung, Verpackung und der Umsetzung der FMD-Sicherheitsmerkmale – MIAS kann Ihnen dabei helfen, von reaktivem „Feuerlöschen“ zu einer selbstbewussten, inspektionsbereiten Compliance überzugehen.