Freigabe von Radiopharmaka in Europa: Wichtige Überlegungen

Hier sind einige davon, die zu beachten sind:

1. Wichtige Definitionen im Zusammenhang mit Radiopharmazeutika

Radiopharmazeutika sind Arzneimittel, die radioaktive Stoffe enthalten. Sie können in vielen verschiedenen Formen vorliegen, beispielsweise als Injektionslösungen (am häufigsten), Kapseln oder Lösungen zum Einnehmen sowie als Inhalationsprodukte.

Ein Radiopharmazeutikum besteht aus zwei Teilen:

• einem radioaktiven Isotop (Radionuklid), das Strahlung abgibt;
• ein Trägermolekül, das das Radioisotop zu einem bestimmten Organ, Gewebe oder Zellrezeptor leitet.

Sie werden hauptsächlich zur Diagnose oder Behandlung von Krankheiten eingesetzt, am häufigsten in der Nuklearmedizin. Diagnostische Radiopharmaka werden in geringen Dosen verabreicht und senden Gammastrahlen oder Positronen aus, die von Scannern oder Bildgebungsgeräten (wie beispielsweise einem PET- oder SPECT-Scanner) erfasst werden können; diese erkennen, wohin das Präparat im Körper gelangt. Dies hilft Ärzten dabei, beispielsweise die Funktionsweise von Organen zu beurteilen oder festzustellen, ob Tumore vorhanden sind.

Beispiele hierfür sind:

• Fluordesoxyglukose (FDG) mit Fluor-18: wird bei PET-Untersuchungen eingesetzt, um Krebs oder Hirnerkrankungen zu erkennen. Das Fluor-18-FDG ist ein Glukoseanalogon und reichert sich daher in Bereichen mit hoher Stoffwechselaktivität an, wie beispielsweise an der Stelle von Tumoren;
• Technetium-99m-Verbindungen: sehr häufig zur Darstellung von Knochen und Herz eingesetzt.

Therapeutische Radiopharmaka: Das Radiopharmakon gibt zytotoxische Strahlung direkt an einen Zielbereich (z. B. einen Tumor) ab, um diesen abzutöten oder zu verkleinern, ohne das umliegende gesunde Gewebe übermäßig zu schädigen.

Beispiele:

• Jod-131: wird zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs oder einer Schilddrüsenüberfunktion eingesetzt.
• Lutetium-177 wird zur Behandlung neuroendokriner Tumoren eingesetzt.
• Strontium-89-Chlorid – Linderung von krebsbedingten Knochenschmerzen

2. Was macht Radiopharma im Vergleich zu traditionelleren Therapien so einzigartig?

Radiopharmazeutika sind einzigartige und wirkungsvolle medizinische Hilfsmittel, da sie gezielte biologische Aktivität mit radioaktiver Energie kombinieren (Biologie und Physik) und so eine präzise Diagnose und Therapie auf molekularer Ebene ermöglichen

Sie leisten Dinge, die herkömmliche Medikamente nicht können.

1. Erstes Beispiel – Sie ermöglichen es Ärzten, wirklich in den Körper hineinzusehen und zu erkennen, was dort vor sich geht. : Im Gegensatz zu CT oder MRT, die Strukturen darstellen, liefern Radiopharmaka funktionelle oder metabolische Informationen über Gewebe und Erkrankungen – oft noch bevor strukturelle Veränderungen sichtbar werden. Die FDG-PET erkennt Krebs anhand des Glukosestoffwechsels, lange bevor ein Tumor groß genug ist, um anatomisch sichtbar zu sein. Dies ermöglicht Ärzten eine frühzeitigere Diagnose, was für die Patienten von Vorteil ist, sowie eine genauere Einstufung des Krankheitsstadiums und eine bessere Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung.
2. Sie können Krankheiten mit äußerster Präzision gezielt behandeln: Radiopharmazeutika können so speziell entwickelt werden, dass sie selektiv an bestimmte molekulare Marker oder physiologische Prozesse im Körper binden.

So funktioniert es:

• Ein Trägermolekül (wie ein Peptid, ein Antikörper oder ein kleines Molekül) wird so konzipiert, dass es bestimmte Ziele (Rezeptoren, Enzyme, Zelltypen) aufspürt und an diese bindet. PSMA
• Ein Radioisotop wird chemisch an den Träger gebunden.
• Die Verbindung wird dem Patienten verabreicht und reichert sich an der gewünschten Stelle an (z. B. Tumor, Knochenläsion oder Organ).
• Dadurch wird die Strahlung präzise an die gewünschte Stelle abgegeben, wobei gesunde Gewebe nur minimal beeinträchtigt werden.
• Je nach Anforderung können verschiedene Strahlungsarten genutzt werden, z. B. Alpha- oder Beta-Strahler – je nach Bedarf mit hoher Energie, kurzer Reichweite oder größerer Gewebedurchdringung

1. Das Besondere daran ist, dass sie sowohl zu diagnostischen als auch zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden können – ein Konzept, das als Theranostik bezeichnet wird. Einige Wirkstoffe können sowohl zur Erkennung als auch zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden – manchmal sogar in einer einzigen Sitzung! (Beispiel: Einsatz eines radioaktiven Wirkstoffs zur Lokalisierung eines Tumors und eines anderen zur Zerstörung desselben.)
2. Obwohl das Produkt als „radioaktiv“ eingestuft wird, ist es äußerst sicher, im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen (z. B. Operationen) minimalinvasiv, birgt im Vergleich zur Chemotherapie ein geringeres Toxizitätsrisiko und ist gezielter als die externe Strahlentherapie.

Die am häufigsten verwendeten Isotope werden aufgrund ihrer kurzen physikalischen und biologischen Halbwertszeiten ausgewählt, was bedeutet: Sie erfüllen ihre Aufgabe und zerfallen schnell. Die Strahlenbelastung für den Patienten ist gering. Es bleibt keine langfristige Radioaktivität im Körper zurück.

• F-18: 110 Minuten (wird bei PET-Untersuchungen verwendet, wird schnell ausgeschieden)
• Lu-177: 6,7 Tage (ausreichend Zeit zur Behandlung von Tumoren, aber im Rahmen der Strahlenschutzvorschriften handhabbar)

Radiopharmaka stellen eine Schnittstelle zwischen Kernphysik, Radiochemie, Molekularbiologie und klinischer Medizin dar.

Ihre Einzigartigkeit liegt in ihrer Fähigkeit,

• Krankheiten von innen heraus sichtbar zu machen
• sie punktgenau zu behandeln
• Beides in einem einzigen Molekül zu vereinen

3. Vor welchen Herausforderungen auf Vorstandsebene stehen Radiopharmazeutika-Unternehmen?

1. Komplexität der regulatorischen Rahmenbedingungen

Radiopharmazeutika unterliegen einer doppelten Regulierung:

1. als Arzneimittel durch Behörden wie die EMA in Europa und die MHRA im Vereinigten Königreich
2. und als radioaktive Stoffe durch Atomaufsichtsbehörden.
3. Die Herausforderung, die Anforderungen von Anhang 1 hinsichtlich der sterilen Herstellung und des Personenschutzes – Bleischutz, Bleibehälter, abgeschirmte Spritzen – zu erfüllen, ist real! Experten für Kontaminationskontrolle und Strahlenschutz usw. Den Weg durch komplexe und sich überschneidende regulatorische Rahmenbedingungen finden, ohne die Produktentwicklung oder den Marktzugang zu verzögern.
4. Anfälligkeit der Lieferkette

Viele Isotope werden weltweit nur in wenigen Anlagen hergestellt, die oft an veraltete Kernreaktoren oder kostspielige Zyklotrone gebunden sind. Das bedeutet: Jeder Reaktorausfall oder jede Transportstörung kann zu weltweiten Engpässen führen. Die Skalierung der Versorgung mit therapeutischen Isotopen kann besonders schwierig und kostspielig sein.

Der Wettbewerb um Isotope nimmt zu, da immer mehr Therapien in die Pipeline kommen. Ein Beispiel: Mo-99, das zu Tc-99m zerfällt (das in mehr als 80 % der diagnostischen Untersuchungen verwendet wird), wird weltweit nur in wenigen Reaktoren hergestellt. Die weltweite Versorgungskrise im Jahr 2009 hat deutlich gemacht, wie stark das System von nur einer Handvoll Quellen abhängig ist.

Die EMA hat kürzlich ein Papier zur Bewältigung von Schwachstellen in den Lieferketten von Radiopharmazeutika in der EU veröffentlicht:https://www.ema.europa.eu/en/news/tackling-vulnerabilities-supply-chain-radiopharmaceuticals-eu

1. Fachkräftemangel

Die Suche nach qualifizierten Fachkräften (Radiochemiker, Nuklearphtazeuten, Zulassungsexperten, QPs) ist schwierig und von starkem Wettbewerb geprägt. Radiopharmazeutika erfordern multidisziplinäres Fachwissen, doch diese Fachkräfte sind weltweit Mangelware, und die Ausbildungsprogramme sind oft begrenzt. Einige Unternehmen müssen mit einem kleinen Pool an erfahrenem Personal auskommen.

1. Öffentliche Wahrnehmung und Strahlenangst

Radiopharmazeutika sind im Vergleich zur traditionellen Pharmabranche nach wie vor ein Nischenbereich. Trotz des wissenschaftlich belegten Sicherheitsprofils löst der Begriff „radioaktiv“ bei Patienten und Mitarbeitern Ängste und Misstrauen aus. Die Aufklärung von Patienten und des Marktes ist für Unternehmen im Hinblick auf diese wirklich einzigartigen Arzneimittel von großer Bedeutung.

4. Welche betrieblichen Herausforderungen sind mit Radiopharmazeutika verbunden?

Dies sind die „praktischen“ Probleme, mit denen sich die Teams täglich auseinandersetzen müssen:

1. Kurze Halbwertszeiten = Überall Eile

Einige Isotope zerfallen innerhalb von Minuten oder Stunden (z. B. Fluor-18: Halbwertszeit ~110 Minuten). Produktion, Qualitätskontrolle, Verpackung, Versand – alles muss extrem schnell erfolgen. Blitzschnelles Abweichen und OOS-Management!

1. Spezialisierte Herstellungsprozesse

Die Produktion muss in abgeschirmten Umgebungen erfolgen (Hot Cells, Isolatoren, abgeschirmte Spritzen, Bleibehälter). Sterilität, Reinheit und Strahleneindämmung müssen bei jeder Charge gewährleistet sein. Einhaltung der Strahlenschutzvorschriften – Mitarbeiter müssen ständig überwacht werden (Dosimeter). Zuverlässiges Management von radioaktiven Abfällen.

1. Komplexe Logistik

Der Transport radioaktiver Materialien erfordert zugelassene Kurierdienste, die Einhaltung von Strahlenschutzvorschriften und ein straffes Zeitmanagement. Für die Einfuhr nach Europa ist ein Einfuhrort erforderlich, ebenso wie die Zollabfertigung und die Chargenzertifizierung durch die qualifizierte Person (QP). Eine Verzögerung beim Flug oder bei einem der nachfolgenden Schritte kann zum Verlust einer Charge und zu Verzögerungen bei der Untersuchung oder Behandlung führen. Bei Krebsbehandlungen können Tage und Wochen entscheidend sein.

Die Produktion erfolgt nach dem Just-in-Time-Prinzip – eine Lagerhaltung ist nicht möglich.

1. Qualitätskontrolle und bedingte Freigaben

Jede Dosis muss Qualitätskontrolltests hinsichtlich Radioaktivität, chemischer und radiochemischer Reinheit sowie Endotoxinen usw. bestehen. Die Qualitätskontrolle muss sehr schnell, aber äußerst zuverlässig sein. Das Ergebnis des 14-tägigen Sterilitätstests liegt erst vor, nachdem dem Patienten die Dosis verabreicht wurde…

5. Wichtige Überlegungen im Zusammenhang mit der Freigabe von Radiopharmazeutika in der EU/im Vereinigten Königreich und wie MIAS Pharma dabei unterstützen kann

1. Kenntnis der regulatorischen Herausforderungen im Zusammenhang mit der Marktzulassung oder der Genehmigung klinischer Studien, um das Projekt auf den Weg zu bringen und die Zulassung zu erhalten.

MIAS kann bei der Abbildung der Lieferkette im Rahmen des Antrags unterstützen. Bei vermarkteten Produkten: Bereitstellung von Auditberichten und QP-Erklärungen für den Wirkstoff (API), Unterstützung des PQS-Zulassungsinhabers (MAH), Unterstützung bei der Einrichtung eines WDA und Bereitstellung eines RP. EU-Ansprechpartner für Qualitätsmängel und Rückrufe. Bei Prüfpräparaten: Unterstützung bei der IMPD, bei Audits und bei der QP-Erklärung für Standorte außerhalb der EU.

1. Kenntnis darüber, dass für den Import eines Radiopharmazeutikums eine Herstellungs- und Einfuhrgenehmigung (MIA) erforderlich ist.

Es muss sichergestellt werden, dass die Chargenzertifizierung durch eine qualifizierte Person (QP) erfolgt ist, bevor das Produkt auf den Markt oder an ein Krankenhaus freigegeben werden kann. MIAS verfügt über eine MIA für die Chargenzertifizierung von vermarkteten Produkten und Prüfpräparaten.

MIAS verfügt zudem über eine Reihe von QPs, die auf Radiopharmazeutika spezialisiert sind und flexibel sowie aus der Ferne arbeiten können, um enge Fristen einzuhalten und Ihr Produkt sowohl für die EU als auch für das Vereinigte Königreich zu zertifizieren

Gemäß Anhang 21 der EU-Verordnung ist ein physischer Einfuhrstandort erforderlich. MIAS arbeitet mit einer Reihe solcher Standorte zusammen, die auf die Einfuhr, die Handhabung und die Zollabfertigung von Radiopharmazeutika spezialisiert sind.

1. Bewusstsein für die Herausforderungen bei der Bewältigung der Komplexität der EU-GMP-Vorschriften.

Radiopharmazeutika müssen die Anforderungen von Eudralex Band 4 (und gegebenenfalls Band 10) erfüllen, darunter Anhang 1 (sterile Herstellung), Anhang 3 (speziell für Radiopharmazeutika) und Anhang 21 (Einfuhr), um nur einige zu nennen.

MIAS kann Sie fachkundig durch die spezifischen EU-Anforderungen führen – mit einem auf Compliance ausgerichteten, aber pragmatischen Ansatz. Wir bieten Audits zur Inspektionsbereitschaft sowie eine Lückenanalyse Ihres PQS an, um sicherzustellen, dass Sie bestmöglich auf die Anforderungen der EU und des Vereinigten Königreichs vorbereitet sind.

1. Kenntnis der Auswirkungen auf den Vertrieb und den Umgang mit Radiopharmazeutika innerhalb der EU.

Unternehmen müssen die ADR (europäische Vorschriften für den Straßentransport radioaktiver Stoffe) sowie die Beschränkungen für den Lufttransport einhalten.

MIAS arbeitet mit einer Reihe von Transport- und Abwicklungsunternehmen zusammen, die auf diesen Bereich spezialisiert sind und die Einfuhr sowie die Zollabfertigung von Radiopharmazeutika unterstützen können, um Verzögerungen zu vermeiden.

6. Standorte der Import-, Transport- und Vertriebspartner – nach welchen Kriterien würden Sie sicherstellen, dass alle kritischen Komponenten vorhanden sind?

Zu den wichtigsten Kriterien gehören:

1. Der richtige Einfuhrort mit den richtigen Genehmigungen: MIA als physischer Einfuhrort, der Radiopharmazeutika auflistet, Audits durchführt, Prozesse und Verfahren überprüft und über eine nachweisbare Erfolgsbilanz bei der Einfuhr dieser Art von Produkten verfügt. Der Standort ist entscheidend.
2. Transport- und Vertriebspartner – Registrierung für den Import radioaktiver Stoffe sowie Transportgenehmigung für radioaktive Stoffe. Länderspezifische Anforderungen
3. ISO-Zertifizierung
4. Überprüfung der Fahrzeugflotte und der Notfallpläne

7. Wie würden Sie Ihre Chargenzertifizierungsprozesse in der Regel an Radiopharma-Produkte anpassen?

In der Regel geht man von der Patientendosis aus!

1. Ihre zum Zeitpunkt T0 abgefüllte Dosis wird sich beispielsweise bis zum 4. Tag stark unterscheiden;
2. Die Überprüfung kann abends oder am Wochenende erfolgen, um Zeitunterschiede am Standort des CMO zu berücksichtigen. Arbeiten Sie remote und vollständig elektronisch;
3. Überprüfung der Produktion, sobald die Dokumente vorliegen;
4. Möglicherweise liegen nicht alle Qualitätskontrolltests vor (Sterilität);
5. Die Chargenprüfung wird in Stunden und nicht in Tagen gemessen – Dringlichkeit, zeitkritisch;
6. Pragmatischer Umgang mit Entwicklungsfragen, Abweichungen (OOS) und guter Kommunikation mit Fachexperten, um das Problem schnell auf den Grund zu gehen und die Auswirkungen auf Patientensicherheit, Produktqualität und Wirksamkeit zu verstehen. Wir haben keinen zeitlichen Spielraum, aber dennoch werden die Qualitätsstandards nicht gesenkt;
7. Bringen Sie Lösungen mit!