Ein fundiertes Qualifizierungsprogramm belegt, dass die ausgewählten Mittel, Anwendungsmethoden und Verfahren unter den Bedingungen, unter denen sie tatsächlich eingesetzt werden, wirksam sind. Es muss außerdem nachweisen, dass geschulte Bediener den Prozess konsistent durchführen können und dass die zugrunde liegenden Daten während des gesamten Lebenszyklus des Programms relevant bleiben.
Dieser Artikel konzentriert sich auf Reinraumoberflächen, die nicht mit dem Produkt in Kontakt kommen, sowie auf die Außenflächen von Geräten. Die Validierung der Reinigung von Geräten, die mit dem Produkt in Kontakt kommen, CIP-/COP-Untersuchungen sowie die Übertragung von Produktresten fallen nicht in den Hauptanwendungsbereich dieses Artikels.
Warum die Qualifizierung von Reinigung und Desinfektion wichtig ist
EU-GMP-Anhang 1 betrachtet Reinigung und Desinfektion als Teil der Kontaminationskontrolle. Die Abschnitte 4.33 bis einschließlich 4.36 behandeln schriftliche Programme, die Notwendigkeit der Reinigung vor der Desinfektion, die Verwendung von mehr als einer Art von Desinfektionsmittel, den regelmäßigen Einsatz eines Sporizids, die Validierung des Desinfektionsprozesses sowie Kontrollen der in Zonen der Klassen A und B verwendeten Desinfektions- und Reinigungsmittel.
Unterstützende Referenzen wie ISO 14644-5, USP <1072>, die FDA-Richtlinien für die aseptische Verarbeitung und der PDA-Technische Bericht Nr. 70 können zusätzlichen betrieblichen oder technischen Kontext bieten. Der Qualifizierungsansatz muss jedoch auf die Anlage, die mikrobielle Flora, die Materialien, die Prozesse und die Kontaminationsrisiken abgestimmt sein.
Wenn das Ziel darin besteht, nachzuweisen, dass Desinfektionsmittel und -verfahren auf relevanten Oberflächen im Reinraum wirken, kann eine spezifische Validierungsstudie zur Desinfektion die erforderlichen Nachweise liefern, um die Strategie zur Infektionskontrolle und die genehmigten Verfahren zu untermauern.
Was Inspektoren erwarten
Es ist unwahrscheinlich, dass Inspektoren ein Qualifizierungsprogramm ausschließlich auf der Grundlage von Labordaten zur Wirksamkeit bewerten. Sie werden nach einem klaren Zusammenhang zwischen der Risikobewertung, den ausgewählten Produkten, dem Versuchsdesign, den Arbeitsverfahren, der routinemäßigen Überwachung und der Bewertung des Lebenszyklus suchen.
- Eine dokumentierte Begründung für die Auswahl der Reinigungs- und Desinfektionsmittel, der Konzentrationen und der Mindesteinwirkzeiten.
- Nachweis, dass das Programm relevante Bakterien, Hefen, Pilze und, falls erforderlich, Bakteriensporen abdeckt.
- Daten, die im Rahmen geeigneter Neutralisations-, Nichttoxizitäts- und Erholungskontrollen erhoben wurden.
- Tests an repräsentativen Reinraummaterialien und mit relevanten Umgebungsisolaten aus der Einrichtung.
- Verfahren, in denen die Zubereitung, die Anwendung, die Einwirkzeit, die Wisch- oder Wischtechnik sowie die Entfernung von Rückständen klar definiert sind.
- Schulung des Bedienpersonals und Nachweis, dass der genehmigte Prozess im täglichen Betrieb reproduzierbar ist.
- Risikobasierte Probenahme, vorab festgelegte Akzeptanzkriterien, Trendanalyse und dokumentierte Neubewertung nach einer wesentlichen Änderung.
Die besten Programme zeigen, wie diese Elemente zusammenwirken. Eine gut konzipierte Laboruntersuchung kann eine unklare SOP, eine unrealistische Einwirkzeit oder eine inkonsistente Durchführung im Reinraum nicht kompensieren.
Die drei Qualifizierungsstufen
Die Qualifizierung von Reinigung und Desinfektion besteht in der Regel aus drei sich ergänzenden Stufen: In-vitro-Tests, In-situ-Oberflächenuntersuchungen und Verifizierung in der Praxis. Der Übergang von kontrollierten Labortests zu den tatsächlichen Anwendungsbedingungen trägt dazu bei, sowohl die antimikrobielle Wirksamkeit als auch die operative Reproduzierbarkeit zu bestimmen.
1. In-vitro-Tests
Auf der ersten Ebene werden Wirkstoffkandidaten unter kontrollierten Laborbedingungen bewertet. Produkte müssen bei der Konzentration und der kürzesten Einwirkzeit getestet werden, die im Verfahren festgelegt werden, und nicht nur unter den für den Hersteller günstigsten Testbedingungen.
Je nach beabsichtigter Angabe und Anwendungsbereich können gängige Methoden unter anderem folgende sein:
- Quantitative Suspensionstests, wie EN 1276 oder EN 13727 für die bakterizide Wirkung, EN 1650 oder EN 13624 für die Hefe- oder Pilzabtötung, EN 13704 für die sporizide Wirkung und EN 14476 für die viruzide Wirkung.
- Träger- oder Oberflächentests, wie z. B. EN 13697, zur Bewertung der Wirkung auf einer nicht porösen Oberfläche ohne mechanische Einwirkung.
- Kontaktzeituntersuchungen unter Berücksichtigung der minimalen Nasskontaktzeit, die Anwender in der täglichen Praxis erreichen müssen.
- Prüfungen der Wirksamkeit von Neutralisationsmitteln, der Nichttoxizität von Neutralisationsmitteln und des Rückgewinnungsgrads.
Die Neutralisation ist eine entscheidende Kontrollmaßnahme. Wenn nach der Probenahme noch aktive Rückstände des Desinfektionsmittels vorhanden sind, kann die mikrobielle Reduktion größer erscheinen als die Reduktion, die innerhalb der definierten Einwirkzeit erreicht wurde. Dies kann die Validität des gesamten Datensatzes untergraben.
Die Tests dürfen sich nicht auf Standardstämme aus der Pharmakopöe beschränken. Es müssen auch repräsentative Umweltisolate aus der Anlage einbezogen werden, insbesondere wiederkehrende, resistente oder sporenbildende Organismen, die im Rahmen des Umweltüberwachungsprogramms identifiziert wurden.
2. In-situ-Tests an repräsentativen Oberflächen
Auf der zweiten Stufe werden ausgewählte Mikroorganismen an Probekörpern von Materialien getestet, die im Reinraum verwendet werden. Dazu können unter anderem Edelstahl, Epoxid-Bodenbeschichtungen, Vinyl, Glas, Polycarbonat und spezifische Oberflächenbeschichtungen von Geräten gehören. Die Untersuchung muss die angestrebte Konzentration, die minimale Nasskontaktzeit, die Anwendungsmethode und relevante Worst-Case-Bedingungen widerspiegeln.
- Mikrobielle Reduktion auf jedem repräsentativen Material anhand vordefinierter, wissenschaftlich fundierter Akzeptanzkriterien.
- Materialverträglichkeit nach wiederholter Anwendung, einschließlich Korrosion, Fleckenbildung, Haarrissen und Rückstandsbildung.
- Der Einfluss des Zustands, der Konfiguration oder der Zugänglichkeit der Oberfläche auf eine wirksame Anwendung.
- Ob die erforderliche Einwirkzeit und die Schritte zur Entfernung von Rückständen ohne unzumutbare Beeinträchtigung des Betriebsablaufs realisierbar sind.
Wenn nachgewiesen werden muss, dass ein umfassenderes Anweisungspaket – einschließlich Reinigungs- oder Sterilisationsschritten für ein Medizinprodukt oder einen anderen wiederverwendbaren Gegenstand – wirksam und reproduzierbar ist, kann die Validierung der Reinigungs- und Sterilisationsanweisungen-Anweisungen die Validierung dieser Anweisungen unter definierten Anwendungsbedingungen unterstützen.
3. Verifizierung in der Praxis im operativen Reinraum
Auf der letzten Ebene wird der genehmigte Prozess in der Betriebsumgebung und mit den Bedienern verifiziert, die ihn routinemäßig durchführen werden. Hier treten in der Regel Mängel bei der Umsetzung zutage. Beispiele hierfür sind die Nichteinhaltung der vorgeschriebenen Nasskontaktzeit, uneinheitliche Wisch- oder Wischtechniken, Probenahmen zu einem nicht definierten Zeitpunkt im Reinigungszyklus sowie die unzureichende Entfernung von Rückständen.
Zu den relevanten Überwachungsmethoden gehören unter anderem:
- Kontaktplatten, sofern die Oberfläche und die Rückgewinnungsmethode geeignet sind.
- Wattestäbchen für kleine, unregelmäßige oder schwer zugängliche Oberflächen.
- ATP-Biolumineszenz als schnelles Hilfsinstrument und Trendindikator. Da ATP organische Rückstände misst und nicht die Abtötung von Mikroorganismen, darf es nicht als primärer Nachweis für die Wirksamkeit der Desinfektion herangezogen werden.
Die Probenahme muss zu einem vorab festgelegten Zeitpunkt nach der Reinigung und Desinfektion erfolgen. Die Standorte müssen nach dem Risikograd und nicht nach der Bequemlichkeit ausgewählt werden. Die Felduntersuchung muss auch die direkte Beobachtung der Zubereitung der Lösung, der Anwendungstechnik, des Wisch- oder Wischmusters, der Nasskontaktzeit und der Entfernung von Rückständen umfassen.
Wie man eine risikobasierte Probenahmestrategie erstellt
Nicht jede Oberfläche in einem Reinraum stellt das gleiche Kontaminationsrisiko dar. Eine dokumentierte Bewertung muss daher festlegen, wo die Probenahme am aussagekräftigsten ist, wie oft sie erforderlich ist und wie die Ergebnisse in Verbindung mit Daten aus der Umgebungsüberwachung interpretiert werden.
Zu den wichtigen Risikofaktoren gehören unter anderem:
- Häufigkeit und Art des Kontakts von Bedienpersonal, Materialien oder Geräten.
- Nähe zu kritischen Produktionsbereichen, offenen Produkten oder freiliegenden Bauteilen.
- Materialart, Oberflächenbeschaffenheit und Anfälligkeit für mikrobielle Anhaftung oder Biofilmbildung.
- Zugänglichkeit, einschließlich der Frage, ob die Oberfläche schwer zu erreichen oder schwer gründlich zu reinigen ist.
- Frühere Ergebnisse der Umgebungsüberwachung und das wiederholte Auftreten bestimmter Umgebungsisolate.
- Ereignisse oder Veränderungen, die das Kontaminationsrisiko beeinflussen können, wie z. B. Wartungsarbeiten, Änderungen der Raumaufteilung oder neue Geräte.
Ein praktischer Ausgangspunkt ist ein Reinraumplan mit einer klaren Einteilung in Zonen. Markieren Sie häufig berührte und risikobehaftete Stellen wie Türklinken, Arbeitsflächen, Bedienelemente von Geräten, Durchreichen und Fußböden in der Nähe kritischer Zonen. Verknüpfen Sie jeden Standort mit der Begründung, der Probenahmemethode, der Häufigkeit und dem anzuwendenden Verfahren. Überprüfen Sie den Grundriss erneut, wenn sich der Prozess, die Anordnung, die Materialien oder die Flora in der Anlage ändern.
So legen Sie die Häufigkeiten für Reinigung und Desinfektion fest
Die Häufigkeiten für Reinigung und Desinfektion müssen im schriftlichen Programm begründet werden. Die Entscheidung sollte die Reinraumklasse, das Prozessrisiko, die Historie der Umgebungsüberwachung und ereignisbasierte Auslöser widerspiegeln, anstatt sich auf einen allgemeinen Zeitplan zu stützen.
- Die Reinigung muss vor der Desinfektion erfolgen, wenn eine Oberflächenkontamination die Wirksamkeit des Desinfektionsmittels beeinträchtigen könnte.
- Desinfektions- und Reinigungsmittel, die in Räumen der Klassen A und B verwendet werden, müssen vor der Anwendung steril sein. Die Strategie zur Infektionskontrolle kann Situationen in anderen Klassen identifizieren, in denen ebenfalls Sterilität erforderlich ist.
- Angerührte oder verdünnte Lösungen müssen eine festgelegte und begründete Haltbarkeitsdauer während der Verwendung aufweisen und in geeigneten Behältern aufbewahrt werden.
- In den Verfahren muss festgelegt werden, wie Rückstände bei Bedarf entfernt werden, insbesondere nach der Verwendung eines sporiziden Mittels.
- Wenn gereinigte oder desinfizierte Oberflächen ungenutzt bleiben, muss im Programm geprüft werden, ob eine gerechtfertigte Reinigungswartezeit erforderlich ist.
Die Kompetenz des Ausführenden ist Teil der Prozesskontrolle
Ein technisch einwandfreies Verfahren bleibt nur dann wirksam, wenn die Anwender es verstehen und umsetzen können. Die Schulung muss daher den Unterschied zwischen Reinigung und Desinfektion, die Zubereitung von Lösungen, die Anwendungsreihenfolge, Wisch- oder Wischtechniken, die Kontrolle der Einwirkzeit, die Entfernung von Rückständen und die Dokumentationsanforderungen behandeln.
Teams, die dieses Wissen vertiefen müssen, können das „Cleaning Validation Training“ nutzen, um ein gemeinsames Verständnis der Prinzipien der Reinigungsvalidierung und deren praktischer Anwendung in einem regulierten Umfeld aufzubauen.
Häufige Fallstricke bei der Qualifizierung
- Sich auf einen einzigen antimikrobiellen Wirkmechanismus verlassen oder den regelmäßigen sporiziden Schritt überspringen.
- Verwendung der Wirksamkeitsangaben von Lieferanten, ohne die tatsächliche Konzentration, Einwirkzeit, Oberflächen und Organismen in der Anlage zu überprüfen.
- Die direkte Anwendung von Akzeptanzkriterien für Suspensionstests auf Coupontests ohne eine studienspezifische Begründung.
- Das Versäumnis, die Materialverträglichkeit und die kumulative Wirkung wiederholter Anwendungen zu bewerten.
- Die Unterscheidung zwischen Reinigung und Desinfektion in den Verfahren unklar lassen.
- Ausschließliches Testen von im Kompendium aufgeführten Stämmen und Ausschluss relevanter Umweltisolate.
- Erhebung von Wirksamkeitsdaten ohne validierte Neutralisations- und Rückgewinnungskontrollen.
- Die Verwendung von ATP-Ergebnissen als primären Nachweis für die Abtötung von Mikroorganismen.
- Durchführung von Schulungen, ohne zu überprüfen, ob diese im operativen Reinraum konsequent umgesetzt werden.
- Das Versäumnis, Daten zu analysieren oder das Programm nach einer grundlegenden Änderung neu zu bewerten.
Das Programm über den gesamten Lebenszyklus hinweg wirksam halten
Die Qualifizierung ist kein einmaliger Vorgang. Das Programm muss weiterhin auf die Einrichtung, die Strategie zur Infektionskontrolle und die Organismen abgestimmt sein, die tatsächlich bei der Umgebungsüberwachung nachgewiesen werden. Bei regelmäßigen Bewertungen müssen Trends, Abweichungen, CAPAs, Änderungen bei Desinfektionsmitteln oder Lieferanten, überarbeitete Verfahren, neue Materialien, Änderungen an Geräten sowie Verschiebungen im Profil der aus der Umgebung isolierten Organismen berücksichtigt werden.
Eine straffe Dokumentenverwaltung ist unerlässlich, da die Qualifizierungsbegründung, genehmigte Verfahren, Schulungsdaten, Abweichungen, CAPAs und Bewertungsentscheidungen miteinander verknüpft und abrufbar bleiben müssen. Ein digitales Qualitätsmanagementsystem wie QFacts eQMS kann die kontrollierte Qualitätsdokumentation und die dazugehörigen Qualitätsprozesse unterstützen.
Fazit
Ein fundiertes Qualifizierungsprogramm für Reinigung und Desinfektion verbindet Laboreffizienz, repräsentative Oberflächentests und operative Verifizierung miteinander. Es nutzt eine Risikobewertung zur Auswahl der Probenahmestellen und -häufigkeiten, umfasst relevante Isolate aus der Einrichtung, überprüft die Neutralisierung und Rückgewinnung, berücksichtigt die Materialverträglichkeit und bestätigt, dass das Bedienpersonal das Verfahren wie beschrieben durchführen kann.
Wenn diese Elemente in die Strategie zur Kontaminationskontrolle integriert und über den gesamten Lebenszyklus hinweg bewertet werden, werden Reinigung und Desinfektion zu nachweisbar kontrollierten Prozessen und sind nicht mehr nur Routinetätigkeiten, die ausschließlich auf Aussagen von Lieferanten oder vereinzelten Testergebnissen beruhen.
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