Bijlage 1 bij de EU-GMP: De nog niet voltooide implementatie in de farmaceutische industrie

Twee jaar later blijkt echter uit enquêtes onder bedrijven en feedback van regelgevende instanties dat de implementatie nog lang niet voltooid is. Hoewel veel bedrijven vooruitgang hebben geboekt op het gebied van documentatie en procedurele aanpassingen, blijft de praktische integratie in de bedrijfsvoering – met name in oudere faciliteiten – uitdagingen opleveren. Een van de meest omstreden onderwerpen is de integriteitstest vóór gebruik na sterilisatie (PUPSIT), een onderwerp dat onder de loep is genomen.

1. PUPSIT: het hardnekkige dilemma

Wat is PUPSIT?

PUPSIT vereist dat filters van sterilisatiekwaliteit na sterilisatie en vóór gebruik op integriteit worden getest, om te garanderen dat ze correct functioneren en niet tijdens de sterilisatie zijn beschadigd. Dit is bedoeld om te voorkomen dat beschadigde filters onopgemerkt worden gebruikt tijdens aseptische productie.

Waarom het een uitdaging is:

• Technische beperkingen: Voor sommige verouderde apparatuur en productsoorten (bijv. viskeuze oplossingen, parenterale preparaten met een klein volume) is het uitvoeren van een betrouwbare PUPSIT mechanisch of fysiek onhaalbaar.
• Risico op valse afkeuringen of besmetting: Het uitvoeren van een PUPSIT kan het doorbreken van steriliteitsbarrières of het manipuleren van aansluitingen vereisen, wat nieuwe risico’s met zich meebrengt.
• Onduidelijkheid in de regelgeving: Hoewel bijlage 1 de PUPSIT als standaardvereiste stelt, staan uitzonderingen alleen toe met een sterke motivering op basis van risicobeoordeling en historische gegevens. Regelgevende instanties hebben een wisselende tolerantie getoond voor dergelijke motiveringen.
• Kosten en complexiteit: Het achteraf aanpassen van apparatuur om geautomatiseerde, in-line PUPSIT mogelijk te maken (met name voor isolatoren en gesloten systemen) kan voor oudere faciliteiten onbetaalbaar zijn.

De verwachting van de regelgevende instanties:

Tenzij er een steekhoudende onderbouwing wordt gegeven, wordt van bedrijven verwacht dat zij PUPSIT standaard uitvoeren, met gedetailleerde documentatie van de methode, de resultaten en de motivering voor eventuele afwijkingen. Daardoor staan veel fabrikanten onder druk om systemen te upgraden of opnieuw te valideren die zij voorheen niet als gebrekkig beschouwden.

1. Contaminatiebeheersingsstrategie (CCS): complex en functieoverschrijdend

Een fundamentele verwachting van Bijlage 1 is de ontwikkeling en het actieve gebruik van een strategie voor contaminatiebeheersing die het ontwerp van de faciliteit, de apparatuur, het personeel en de monitoring met elkaar verbindt. Veel bedrijven hebben nog steeds moeite met het implementeren van een uitgebreide CCS die de werkelijke operationele praktijk weerspiegelt en consequent wordt bijgewerkt.

Uitdagingen zijn onder meer:

• Het achteraf afstemmen van bestaande controles op nieuwe verwachtingen
• Het documenteren van informele werkwijzen of niet-gedocumenteerde onderbouwingen
• Het integreren van gegevens tussen afdelingen (bijv. QC, QA, Engineering)
• Het niet beschouwen van de CCS als een levend document

1. Milieumonitoring (EM): Uitgebreide verwachtingen

Bijlage 1 heeft de lat hoger gelegd voor:

• Bemonsteringslocaties en -frequenties
• Vereisten inzake trendanalyse en respons
• Snelle integratie van microbiële methoden

Oudere faciliteiten beschikken mogelijk niet over de infrastructuur en digitale hulpmiddelen voor realtime gegevensanalyse. Exploitanten hebben vaak onvoldoende training om trendgegevens effectief te interpreteren.

1. Realiteit van aseptische processimulatie (APS)

Bij het vullen van kweekmedia moet nu rekening worden gehouden met worst-case-scenario's en menselijke interventies – waarvan er veel in het verleden niet als onderdeel van de routinematige validatie werden beschouwd. Dit heeft geleid tot:

• Herontwerp van simulatieprotocollen
• Verhoogde vraag naar middelen voor testen en beoordeling
• Vertragingen bij het opnieuw kwalificeren van verouderde productielijnen, met name bij RAB’s of isolatoren

1. Beperkingen op het gebied van faciliteiten en HVAC

De classificatie van cleanrooms, de visualisatie van de luchtstroom en de drukverschillen worden nu onder de loep genomen. Met name:

• Oudere HVAC-systemen voldoen mogelijk niet aan de herziene toleranties van Bijlage 1
• Drukmetingen brengen vaak afwijkingen aan het licht tijdens herkwalificatie
• Bestaande SOP's en ontwerpdocumentatie sluiten vaak niet aan bij de werkelijke omstandigheden

1. Gegevensintegriteit en hybride systemen

Ondanks de richtlijnen in Bijlage 11 werken veel fabrikanten nog steeds met hybride systemen (papieren + elektronische), wat het risico vergroot op:

• Hiaten in het audittraject
• Dubbele records
• Onvolledige versiebeheer van procedures en batchrecords

De nadruk die in bijlage 1 wordt gelegd op procestransparantie en traceerbaarheid vereist een digitale volwassenheid die bij veel systemen ontbreekt.

1. Personeelspraktijken en aseptisch gedrag

Aangescherpte eisen voor het aantrekken van beschermende kleding, training en gedrag in Grade A/B-ruimtes leggen tekortkomingen bloot op het gebied van:

• Doorlopende kwalificatie en herkwalificatie van operators
• Observatie- en feedbackmechanismen
• Competentie op het gebied van visuele inspectie en documentatie

1. Organisatorische en culturele hindernissen

Echte implementatie hangt niet alleen af van nieuwe SOP's, maar ook van functieoverschrijdende verantwoordelijkheid en aansprakelijkheid. Belemmeringen zijn onder meer:

• Weerstand tegen verandering in traditionele organisaties
• Uitgestelde investeringen in modernisering
• Gebrek aan afstemming tussen Kwaliteit, Operations en Engineering

Conclusie: de kloof tussen theorie en praktijk

De herziene Bijlage 1 betekent een verschuiving van procedurele naleving naar risicogebaseerde sterilisatiegarantie en operationele volwassenheid. Hoewel deze bijlage een duidelijke visie biedt voor moderne farmaceutische productie, bevinden veel bedrijven zich nog halverwege: ze erkennen de vereisten, maar hebben moeite om deze uit te voeren, met name op gebieden als PUPSIT en CCS.

Voor de sector ligt de weg vooruit in:

• Het omarmen van technologie en automatisering waar dat haalbaar is
• Investeren in opleiding en cultuurverandering
• Samenwerken met regelgevende instanties aan gerechtvaardigde alternatieven wanneer dat nodig is

Bijlage 1 is niet zomaar een checklist – het is een uitdaging om de manier waarop steriele geneesmiddelen worden geproduceerd en gegarandeerd, te heroverwegen. Om die uitdaging aan te gaan, zijn zowel strategische investeringen als operationele moed nodig.