Voorbereiding op productlancering met serialisatie

Is uw houder van een vergunning voor het in de handel brengen (MAH) daadwerkelijk klaar voor serialisatie, of bent u slechts aangesloten op een systeem?

Voor veel houders van een vergunning voor het in de handel brengen (MAH's) wordt het opzetten van serialisatie gezien als een technische exercitie, een 'plug-in' voor verpakkingslijnen of contractfabrikanten. Maar regelgevende instanties zien het anders. Volgens de EU-richtlijn inzake vervalste geneesmiddelen (FMD) is serialisatie een wettelijke en kwaliteitsverplichting, niet louter een taak op het gebied van technologische integratie.

De gereedheid voor serialisatie moet daarom worden ingebed in het kwaliteitssysteem van uw MAH, naast computersysteemvalidatie (CSV), naleving van bijlage 11, controles op gegevensintegriteit en voortdurend toezicht op uw uitbestede partners.

Dit artikel gaat in op de essentiële stappen voor MAH’s die zich voorbereiden op een productlancering, van het opzetten van serialisatiecapaciteit tot het handhaven van continue FMD-naleving via levenscyclusbeheer.

Waarom serialisatie belangrijk is bij de marktintroductie

Serialisatie op grond van Richtlijn 2011/62/EU en de bijbehorende gedelegeerde verordening (EU 2016/161) is bedoeld om te voorkomen dat vervalste geneesmiddelen in de legale toeleveringsketens terechtkomen. Voor MAH’s is dit geen optie, maar een wettelijke verplichting om ervoor te zorgen dat elke verkoopbare verpakking een unieke identificatiecode draagt, die wordt geregistreerd, geverifieerd en buiten gebruik gesteld via registers zoals EMVO en IMVO.

Het niet opzetten van systemen die aan de voorschriften voldoen, kan de vrijgave van producten blokkeren, de bevoorrading van de markt verstoren of leiden tot handhavingsmaatregelen. Maar naleving gaat verder dan het afdrukken van 2D-codes. Het omvat ook:

• Gevalideerde gegevensverbindingen tussen verpakkingslocaties en registers
• Beheer van het genereren, opslaan en het voorkomen van hergebruik van serienummers
• Controles op gegevensintegriteit en audittrajecten in overeenstemming met bijlage 11
• Toezicht op externe dienstverleners.

Serialisatie is een continu proces, van de opzet tot het beheer van waarschuwingen in de commerciële bedrijfsvoering, dat waakzaamheid, validatie en procedurele controle vereist.

De basis leggen: Laten we beginnen met de architectuur voor het genereren van serienummers.

Voor elke verkoopbare verpakking genereert het systeem een serienummer dat wordt gecombineerd met andere gegevens (zoals productcode/GTIN, batch en houdbaarheidsdatum) en als een 2D Data Matrix-barcode op de doos wordt afgedrukt.

De generatiemodule moet ervoor zorgen dat:

• Hetzelfde serienummer nooit twee keer wordt gebruikt voor hetzelfde product.
• De nummers voldoen aan de GS1-regels (lengte, tekens, enz.).
• De nummers moeilijk te voorspellen zijn voor vervalsers

De meeste configuraties zijn vooraf gekwalificeerd door het validatiepakket van uw leveranciers, dat is afgestemd op de GAMP 5-methodologie.

Maar zelfs wanneer leveranciers een vooraf gevalideerd product leveren, moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) onafhankelijk beoordelen of het product „geschikt is voor het beoogde gebruik”, de configuratie-instellingen verifiëren en de beveiligings- en gegevensoverdrachtsmechanismen controleren.

MAH’s moeten minimaal het volgende controleren:

• De leverancierskwalificatie van de aanbieder van het serialisatiesysteem
• Samenvattende validatierapporten voor de geïmplementeerde versie
• De integriteit van de logica voor het genereren en toewijzen van serienummers
• Op rollen gebaseerde toegangscontroles en de configuratie van het audittraject
• Veilige, gevalideerde koppelingen met verpakkingslijnen en opslagplaatsen

Alle validatieactiviteiten moeten worden vastgelegd binnen een V-model-levenscyclus – beginnend met gebruikersvereistenspecificaties (URS), via functionele en configuratiespecificaties (FS/CS), tot installatie-, operationele en prestatiekwalificatie (IQ/OQ/PQ).

Integratie met de verpakkingspartner

Wanneer serialisatiegegevens continenten moeten doorkruisen voor commerciële levering binnen de EU, maakt de integratie deel uit van de validatiescope.
Hier moeten end-to-end-tests tussen de apparatuur van de contractverpakker, het uploaden en de nationale hub worden uitgevoerd en gedocumenteerd voordat het product officieel wordt vrijgegeven.

Belangrijke controles zijn onder meer:

• Veilig gegevensverkeer (versleuteling, firewall, validatie van gebruikersgegevens)
• Tijdige beschikbaarheid van serienummers voor de productieplanning
• Controle van de afdrukkwaliteit van 2D DataMatrix-codes (conformiteit met ISO 15415)
• Nauwkeurige upload en bevestiging van in gebruik genomen serienummers
• Audit-traceerbare processen voor buitengebruikstelling en retourzendingen

Wanneer er sprake is van meerdere markten – Scandinavische, Ierse, Deense SKU’s of verpakkingen voor meerdere markten – is het beheer van stamgegevens van cruciaal belang. De MAH moet de GTIN-hiërarchie, de doelmarkten en de respectieve uploadbestemmingen binnen de Europese hub definiëren.

Systeemvalidatie en gegevensintegriteit

Bijlage 11 van de EU-GMP-richtlijn vereist validatie van geautomatiseerde systemen die binnen GMP-activiteiten worden gebruikt, inclusief serialisatieoplossingen. De MAH moet zorgen voor:

• Gedocumenteerde risicobeoordelingen waarin de GxP-impact wordt gedefinieerd
• Audittrails die vastleggen wie gegevens wijzigt of bevestigt, met datum- en tijdstempels
• Toegangsbeheer dat garandeert dat alleen bevoegde rollen wijzigingen aanbrengen
• Opleidingsverslagen waaruit blijkt dat systeemgebruikers bekwaam zijn voor hun rol
• Wijzigingsbeheerprocessen die betrekking hebben op software-updates, nieuwe distributeurs en wijzigingen in stamgegevens

Beleid inzake gegevensintegriteit – dat de ALCOA+-principes omvat (toewijsbaar, leesbaar, gelijktijdig, origineel, nauwkeurig, plus volledig, consistent, duurzaam en beschikbaar) – moet expliciet van toepassing zijn op serialisatiegegevens.

Toezicht op leveranciers en onderaannemers

Een terugkerende bevinding bij inspecties in de hele EU is het gebrekkige toezicht op uitbestede serialisatieactiviteiten. Houders van een vergunning voor het in de handel brengen (MAH's) moeten aantonen dat zij effectieve controle uitoefenen over:

1. dienstverleners door middel van formele leverancierskwalificatie, audits en technische kwaliteitsovereenkomsten waarin validatie, gegevenseigendom en afwijkingsafhandeling worden vastgelegd.
2. Contractverpakkers via gedetailleerde kwaliteitsovereenkomsten die betrekking hebben op de verwerking van serienummers, controle van het drukwerk, het uploaden van gegevens en het oplossen van waarschuwingen.
3. De OBP-status en deelname aan EMVO, ondertekend in het kader van de deelnameovereenkomst, om de wettelijke controle over het uploaden van gegevens en de communicatie via de hub te bevestigen.

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen blijft verantwoordelijk voor de nauwkeurigheid, beschikbaarheid en integriteit van de gegevens die naar het register worden geüpload. Delegatie aan contractpartners ontneemt deze verantwoordelijkheid niet.

Governance bij de marktintroductie: zorgen voor voortdurende naleving

Serialisatie is geen eenmalige aangelegenheid. Het handhaven van naleving vereist een gecontroleerd bestuursmodel dat het volgende omvat:

• Gedefinieerd systeembeheer bij de MAH (bijv. Super User of SPOC)
• Periodieke beoordeling van systeemtoegangslijsten, trends in auditlogs en waarschuwingen
• Jaarlijkse beoordelingen van de validatiestatus om te bevestigen dat het systeem nog steeds geschikt is voor gebruik
• Opfriscursussen over serialisatiebeleid voor technisch en QA-personeel
• Opname in de Product Quality Review (PQR) om eventuele afwijkingen bij de serialisatie of bevindingen uit de afstemming vast te leggen
• Integratie in het wijzigingsbeheer voor aanpassingen aan de stamgegevens of toevoegingen van partnerlocaties

Bovendien moet elke marktgerelateerde follow-up – waarschuwingsbeheer, vermoedelijke vervalsingsgevallen of EMVO-systeemmeldingen – worden meegenomen in de geneesmiddelenbewakings- en kwaliteitssystemen van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) voor een holistisch toezicht.

Veelvoorkomende tekortkomingen die tijdens inspecties worden waargenomen

Gezondheidsautoriteiten constateren nog steeds verschillende terugkerende tekortkomingen in de naleving van serialisatiesystemen:

• Validatie beperkt tot de garantie van de leverancier zonder gedocumenteerde beoordeling door de vergunninghouder
• Ontbrekende specificaties van gebruikersvereisten die verband houden met het goedgekeurde productbereik
• Onvolledige of verouderde technische overeenkomsten tussen de houder van de vergunning (MAH) en de contractfabrikant (CMO)
• Hergebruik van serienummers na verwijdering of herbewerking van testpartijen zonder volledige traceerbaarheid
• Waarschuwingsbeheerprocessen worden volledig door CMO's afgehandeld zonder beoordeling door de vergunninghouder
• Gebrek aan gedocumenteerde periodieke controles op de nauwkeurigheid van de gegevens in de opslagplaats

Inspecteurs benadrukken dat serialisatie een door de MAH gecontroleerd proces is. De MAH moet gedurende de gehele levenscyclus van de gegevens – van generatie tot buitengebruikstelling – de verantwoordelijkheid kunnen aantonen.

Slotwoord: van naleving naar vertrouwen

Serialisatie is niet louter een upgrade van de verpakkingslijn, maar een integraal onderdeel van het regelgevings- en kwaliteitskader van de MAH. Een conforme, gevalideerde opzet voldoet niet alleen aan de FMD-verplichtingen, maar stelt de MAH ook in staat om uitmuntende traceerbaarheid te realiseren in complexe toeleveringsketens.

Dit is het moment voor MAH’s om te beoordelen:
Zijn onze serialisatiesystemen gevalideerd voor het beoogde gebruik?
Worden in onze contracten de verantwoordelijkheden voor gegevensintegriteit en toezicht duidelijk toegewezen?
Zijn onze teams getraind en klaar voor het beheer van waarschuwingen en het uitvoeren van onderzoeken?

De ondersteunende diensten van MIAS Pharma op het gebied van serialisatie helpen MAH’s deze nalevingskloof te overbruggen, van gap-analyses en toezicht op validatie tot het afstemmen van technische overeenkomsten en beoordelingen van de gereedheid voor de marktintroductie.

👉 Laat serialisatie bij de marktintroductie niet uw zwakste schakel op het gebied van compliance zijn.
Zorg voor een goede opzet. Valideer het grondig. Beheer het continu.