Het op de markt brengen van radiofarmaca in Europa: belangrijke overwegingen

Hieronder volgen enkele punten waarmee u rekening moet houden;

1. Belangrijke definities met betrekking tot radiofarmaceutische producten

Radiofarmaceutische producten zijn geneesmiddelen die radioactieve stoffen bevatten. Ze kunnen in veel verschillende vormen voorkomen, bijvoorbeeld als injecteerbare oplossingen (de meest voorkomende), capsules of orale oplossingen en zelfs als inhalatieproducten.

Een radiofarmaceutisch product bestaat uit twee delen:

• Een radioactieve isotoop (radionuclide), die straling uitzendt;
• Een dragermolecuul dat de radio-isotoop naar een specifiek orgaan, weefsel of cellulaire receptor leidt.

Ze worden voornamelijk gebruikt voor de diagnose of behandeling van ziekten, meestal in de nucleaire geneeskunde. Diagnostische radiofarmaca worden in kleine doses gebruikt en zenden gammastraling of positronen uit, die detecteerbaar zijn met scanners of beeldvormingsapparatuur (zoals een PET- of SPECT-scanner), waarmee kan worden vastgesteld waar het middel in het lichaam terechtkomt. Dit helpt artsen om bijvoorbeeld te zien hoe organen functioneren of of er tumoren aanwezig zijn.

Voorbeelden hiervan zijn:

• Fluorodeoxyglucose (FDG) met fluor-18: wordt gebruikt bij PET-scans om kanker of hersenaandoeningen op te sporen. Het fluor-18-FDG is een glucose-analoog en hoopt zich daarom op in gebieden met een hoge metabolische activiteit, zoals de locatie van tumoren;
• Technetium-99m-verbindingen: zeer gangbaar voor beeldvorming van botten en het hart.

Therapeutische radiofarmaca: het radiofarmacon levert cytotoxische straling rechtstreeks aan een doelgebied (zoals een tumor) om deze te doden of te verkleinen, zonder het omliggende gezonde weefsel al te veel te beschadigen.

Voorbeelden:

• Jodium-131: wordt gebruikt voor de behandeling van schildklierkanker of een overactieve schildklier.
• Lutetium-177 wordt gebruikt voor de behandeling van neuro-endocriene tumoren
• Strontium-89-chloride – verlichting van botpijn bij kanker

2. Wat maakt Radiopharma uniek in vergelijking met meer traditionele therapieën?

Radiofarmaca zijn unieke en krachtige medische hulpmiddelen omdat ze gerichte biologische activiteit combineren met radioactieve energie (biologie en natuurkunde), waardoor nauwkeurige diagnose en therapie op moleculair niveau mogelijk worden

Ze kunnen dingen doen die gewone geneesmiddelen niet kunnen.

1. Eerste voorbeeld – Ze stellen artsen in staat om daadwerkelijk in het lichaam te kijken en te zien wat er gebeurt. : In tegenstelling tot CT- of MRI-scans, die de structuur weergeven, bieden radiofarmaca functionele of metabolische informatie over weefsels en ziekten — vaak nog voordat er structurele veranderingen zichtbaar zijn. FDG-PET detecteert kanker op basis van het glucosemetabolisme, lang voordat een tumor groot genoeg is om anatomisch waarneembaar te zijn. Dit stelt artsen in staat om een vroegere diagnose te stellen, wat beter is voor patiënten, en zorgt voor een nauwkeurigere vaststelling van het stadium van de ziekte en een betere beoordeling van de respons op de behandeling.
2. Ze kunnen ziekten met uiterste precisie aanpakken en behandelen: radiofarmaca kunnen op unieke wijze worden ontwikkeld om zich selectief te binden aan specifieke moleculaire markers of fysiologische processen in het lichaam.

Hoe dit werkt:

• Een dragermolecuul (zoals een peptide, antilichaam of klein molecuul) wordt ontworpen om specifieke doelwitten (receptoren, enzymen, celtypen) op te sporen en zich daaraan te binden. PSMA
• Een radio-isotoop wordt chemisch aan de drager gekoppeld.
• De verbinding wordt aan de patiënt toegediend en hoopt zich op op de beoogde plaats (bijv. een tumor, botlaesie of orgaan).
• Dit betekent dat de straling nauwkeurig op de betreffende plek wordt afgegeven, met minimale effecten op gezond weefsel
• Er kunnen verschillende soorten straling worden gebruikt, bijvoorbeeld alfa- of bètastralers, afhankelijk van de vereisten: hoge energie, kort bereik of diepere weefselpenetratie

1. Ze zijn bijzonder omdat ze zowel voor diagnostische als voor therapeutische doeleinden kunnen worden ingezet – een concept dat ‘theranostiek’ wordt genoemd. Sommige middelen kunnen worden gebruikt om een ziekte zowel op te sporen als te behandelen — soms zelfs tijdens één bezoek! (Voorbeeld: het gebruik van één radioactief middel om een tumor op te sporen en een ander om deze te vernietigen.)
2. Hoewel het product als „radioactief“ wordt aangemerkt, is het uiterst veilig en minimaal invasief in vergelijking met andere behandelingsopties (bijv. chirurgie); bovendien is er minder risico op toxiciteit dan bij bijvoorbeeld chemotherapie en is de behandeling gerichter dan bij uitwendige bestraling.

De meest gebruikte isotopen worden gekozen vanwege hun korte fysische en biologische halfwaardetijd, wat betekent: ze vervullen hun taak en vervallen snel. De blootstelling van de patiënt aan straling is laag. Er blijft geen langdurige radioactiviteit in het lichaam achter.

• F-18: 110 minuten (gebruikt bij PET-scans, wordt snel uit het lichaam verwijderd)
• Lu-177: 6,7 dagen (voldoende tijd om tumoren te behandelen, maar beheersbaar binnen de stralingsveiligheidsprotocollen)

Radiofarmaca vormen een samensmelting van kernfysica, radiochemie, moleculaire biologie en klinische geneeskunde.

Hun unieke karakter ligt in hun vermogen om:

• Ziekte van binnenuit te bekijken
• de ziekte met uiterste precisie te behandelen
• Beide in één enkel molecuul te doen

3. Wat zijn de uitdagingen op „bestuursniveau“ waarmee radiofarmaceutische bedrijven te maken hebben?

1. Complexiteit van de regelgeving

Radiofarmaca vallen onder een dubbele regelgeving;

1. als geneesmiddelen door instanties zoals het EMA in Europa en de MHRA in het Verenigd Koninkrijk
2. en als radioactief materiaal door nucleaire toezichthouders.
3. De uitdaging om te voldoen aan bijlage 1 voor steriele productie en de bescherming van operators – loodafscherming, loodpotten, afgeschermde spuiten – is reëel! Deskundigen op het gebied van besmettingsbeheersing en stralingsbescherming enz. Het navigeren door complexe en overlappende regelgevingskaders zonder de productontwikkeling of markttoegang te vertragen.
4. Kwetsbaarheid van de toeleveringsketen

Veel isotopen worden geproduceerd in slechts een handvol faciliteiten wereldwijd, vaak gekoppeld aan verouderde kernreactoren of dure cyclotrons. Dit betekent dat elke reactorstoring of transportonderbreking tot wereldwijde tekorten kan leiden. Het opschalen van de aanvoer van therapeutische isotopen kan bijzonder moeilijk en kostbaar zijn.

De concurrentie om isotopen neemt toe naarmate er meer therapieën in de pijplijn komen. Bijvoorbeeld: Mo-99, dat vervalt tot Tc-99m (gebruikt in meer dan 80% van de diagnostische scans), wordt wereldwijd slechts in een paar reactoren geproduceerd. De wereldwijde bevoorradingscrisis in 2009 maakte duidelijk hoe afhankelijk het systeem is van slechts een handvol bronnen.

De EMA heeft onlangs een document gepubliceerd over het aanpakken van kwetsbaarheden in de toeleveringsketens van radiofarmaca binnen de EU:https://www.ema.europa.eu/en/news/tackling-vulnerabilities-supply-chain-radiopharmaceuticals-eu

1. Tekort aan talent

Het vinden van gekwalificeerd personeel (radiochemici, nucleaire apothekers, regelgevingsdeskundigen, QP’s) is moeilijk en er heerst veel concurrentie. Radiofarmaca vereist multidisciplinaire expertise, maar er is wereldwijd een tekort aan deze professionals en opleidingsprogramma’s zijn vaak beperkt. Sommige bedrijven moeten het doen met een klein aantal ervaren medewerkers.

1. Publieke perceptie en angst voor straling

Radiofarmaca vormen nog steeds een niche in vergelijking met traditionele geneesmiddelen. Ondanks het wetenschappelijk onderbouwde veiligheidsprofiel roept de term ‘radioactief’ bij patiënten en personeel angst en wantrouwen op. Voorlichting aan patiënten en de markt is voor bedrijven van groot belang bij deze werkelijk unieke geneesmiddelen.

4. Wat zijn de operationele uitdagingen die verband houden met radiofarmaceutische producten?

Dit zijn de ‘praktijkproblemen’ waar teams dagelijks mee worstelen:

1. Korte halfwaardetijden = overal urgentie

Sommige isotopen vervallen binnen enkele minuten of uren (bijv. fluor-18: halfwaardetijd ~110 minuten). Productie, kwaliteitscontrole, verpakking, verzending — alles moet razendsnel gebeuren. Supersnel afwijzingen en OOS-beheer!

1. Gespecialiseerde productieprocessen

De productie moet plaatsvinden in afgeschermde omgevingen (hot cells, isolatoren, afgeschermde spuiten, loodpotten). Steriliteit, zuiverheid en insluiting van straling moeten bij elke batch worden gewaarborgd. Naleving van stralingsveiligheidsvoorschriften Medewerkers moeten voortdurend worden gemonitord (dosimeters). Robuust beheer van radiofarmaceutisch afval.

1. Complexe logistiek

Het vervoer van radioactief materiaal vereist erkende koeriersdiensten, naleving van stralingsvoorschriften en een strakke planning. Voor invoer in Europa is een invoerlocatie vereist, evenals douane-inklaring en QP-batchcertificering. Een vertraging bij een vlucht of een van de daaropvolgende stappen kan leiden tot een verloren batch en uitstel van een scan of behandeling. Bij kankerbehandelingen kunnen dagen en weken van cruciaal belang zijn.

Werkt volgens een just-in-time-productie – kan geen voorraden aanleggen.

1. Kwaliteitscontrole en voorwaardelijke vrijgave

Elke dosis moet kwaliteitscontroles doorstaan op radioactiviteit, chemische en radiochemische zuiverheid, endotoxinen enz. De kwaliteitscontrole moet zeer snel maar uiterst betrouwbaar zijn. De uitslag van de 14-daagse steriliteitstest is pas bekend nadat de patiënt de dosis heeft gekregen…

5. Belangrijke overwegingen met betrekking tot het in de handel brengen van radiofarmaceutische producten in de EU/het VK en hoe MIAS Pharma hierbij ondersteuning kan bieden

1. Inzicht in de regelgevingsuitdagingen die gepaard gaan met de vergunning voor het in de handel brengen of de vergunning voor klinische proeven, om het proces op gang te brengen en goedkeuring te verkrijgen.

MIAS kan ondersteuning bieden bij het in kaart brengen van de toeleveringsketen in het kader van de aanvraag. Bij een op de markt gebracht product: verzorgen van de audit en de QP-verklaring voor de API, ondersteuning van de PQS MAH, ondersteuning bij het opzetten van de WDA en het verstrekken van een RP. EU-contactpunt voor kwaliteitsgebreken en terugroepacties. Voor geneesmiddelen voor onderzoek: ondersteuning met het IMPD, de audit en de QP-verklaring voor locaties buiten de EU.

1. Kennis van het feit dat voor de invoer van een radiofarmaceuticum een vergunning voor vervaardiging en invoer (MIA) vereist is.

Er moet worden gezorgd voor batchcertificering door een gekwalificeerde persoon (QP) voordat het product op de markt of aan een ziekenhuis kan worden vrijgegeven. MIAS beschikt over een MIA voor batchcertificering van in de handel gebrachte producten en IMP-producten.

MIAS beschikt tevens over een aantal QP’s die gespecialiseerd zijn in radiofarmaca en die flexibel en op afstand kunnen werken om ervoor te zorgen dat strakke tijdschema’s worden gehaald en uw product zowel in de EU als in het VK wordt gecertificeerd

Volgens bijlage 21 van de EU is een fysieke importlocatie vereist en MIAS werkt samen met een aantal van deze locaties die gespecialiseerd zijn in de import, verwerking en douane-inklaring van radiofarmaca.

1. Inzicht in de uitdagingen die gepaard gaan met het navigeren door de complexiteit van de EU-GMP-regelgeving.

Radiofarmaceutica moeten voldoen aan de eisen van Eudralex Deel 4 (en 10, indien van toepassing), waaronder Bijlage 1 (steriele productie), Bijlage 3 (specifiek voor radiofarmaceutica) en Bijlage 21 (invoer), om er maar een paar te noemen.

MIAS kan u deskundig begeleiden bij de specifieke EU-eisen met een op naleving gerichte maar pragmatische aanpak. Wij kunnen een audit uitvoeren om te controleren of u klaar bent voor inspecties en een gap-analyse van uw PQS uitvoeren om ervoor te zorgen dat u de beste kans heeft om klaar te zijn voor de EU en het VK.

1. Bewustzijn van de implicaties voor de distributie en omgang met radiofarmaca binnen de EU.

Bedrijven moeten voldoen aan de ADR (Europese regels voor het vervoer van radioactief materiaal over de weg) en aan de beperkingen voor luchtvervoer.

MIAS werkt samen met een aantal transport- en verwerkingsbedrijven die gespecialiseerd zijn in deze activiteit en die de invoer en douaneafhandeling van radiofarmaca kunnen ondersteunen om vertragingen te voorkomen.

6. Locatie van import-, transport- en distributiepartners – welke criteria zou u hanteren om er zeker van te zijn dat zij over alle essentiële componenten beschikken?

Belangrijke criteria zijn onder meer:

1. De juiste importlocatie met de juiste vergunningen: MIA als fysieke importlocatie, die radiofarmaca registreert, audits uitvoert, processen en procedures beoordeelt en een bewezen staat van dienst heeft bij de import van dit soort producten. Locatie is alles.
2. Transport- en distributiepartners – registratie voor de invoer van radioactieve stoffen en vervoersvergunning voor radioactieve stoffen. Vereisten per land
3. ISO-accreditatie
4. Beoordeling van het wagenpark en de noodplannen

7. Hoe past u uw batchcertificeringsprocessen doorgaans aan voor radiofarmaceutische producten?

Meestal werk je terug vanuit de dosis voor de patiënt!

1. De dosis die u op tijdstip T0 afvult, zal er op dag 4 bijvoorbeeld heel anders uitzien;
2. De beoordeling kan 's avonds of in het weekend plaatsvinden om rekening te houden met het tijdsverschil met de locatie van de CMO. We werken op afstand, volledig elektronisch;
3. Productiecontrole zodra documenten beschikbaar zijn;
4. Mogelijk zijn niet alle kwaliteitscontroles beschikbaar (steriliteit);
5. De beoordeling van een batch wordt gemeten in uren, niet in dagen – urgentie, tijd is cruciaal;
6. Een pragmatische aanpak van ontwikkelingen, OOS en goede communicatie met SME's om snel de oorzaak van het probleem te achterhalen en inzicht te krijgen in de gevolgen voor de patiëntveiligheid, productkwaliteit en werkzaamheid. We hebben geen tijd te verliezen, maar dat betekent niet dat de kwaliteitsnormen worden verlaagd;
7. Kom met oplossingen!