In diesem Leitfaden wird erläutert, wie ISO 14644, die Gute Herstellungspraxis (GMP) und PIC/S die Qualifizierung von Reinräumen festlegen, was bei Vor-Ort-Prüfungen geschieht und wie eine Requalifizierung dazu beiträgt, den qualifizierten Status nach der Erstzulassung aufrechtzuerhalten.
Warum die Qualifizierung von Reinräumen wichtig ist
Ein schlecht qualifizierter Reinraum kann zu Kontaminationen, zur Rückweisung von Chargen, zu Beanstandungen durch Aufsichtsbehörden, zu Produktrückrufen und zu Risiken für die Patientensicherheit führen. Ein strukturiertes Qualifizierungsprogramm liefert dokumentierte Nachweise dafür, dass die Produktion in einer kontrollierten Umgebung stattfindet und dass der Raum unter den Bedingungen, für die er ausgelegt ist, eine konsistente Leistung erbringt.
Um den richtigen Prüfumfang festzulegen, müssen Unternehmen zunächst die geltenden Normen, den Verwendungszweck des Reinraums sowie die Risiken für das Produkt und den Prozess kennen.
Qualifizierung von Reinräumen im Vergleich zur Klassifizierung von Reinräumen
Die beiden Begriffe sind eng miteinander verbunden, aber nicht austauschbar. Die Klassifizierung ist ein Bestandteil der Qualifizierung; die Qualifizierung belegt die allgemeine Leistungsfähigkeit der Anlage
Der regulatorische Rahmen: ISO, GMP und PIC/S
ISO 14644: die technische Grundlage
Die Normenreihe ISO 14644 ist die weltweite Referenz für die Klassifizierung und Prüfung von Reinräumen. Die in der Praxis relevantesten Teile sind Teil 1 für die Klassifizierung, Teil 2 für die Überwachung, Teil 3 für Prüfverfahren, Teil 4 für Planung, Bau und Inbetriebnahme sowie Teil 7 für Trennvorrichtungen. Zusammen definieren sie Luftreinheitsklassen, Partikelkonzentrationsgrenzwerte und standardisierte Prüfverfahren.
Die ISO konzentriert sich hauptsächlich auf die Kontrolle von Partikeln in der Luft und bietet die technische Grundlage für die Bewertung der Leistung von Reinräumen.
GMP und Anhang 1: Über Partikel hinaus
Die Gute Herstellungspraxis (GMP) geht über Partikel in der Luft hinaus. In pharmazeutischen Umgebungen konzentriert sie sich auch auf die Kontrolle mikrobiologischer Kontaminationen, das Verhalten und die Kleidung des Personals, die Umgebungsüberwachung sowie die risikobasierte Entscheidungsfindung.
GMP ersetzt die ISO-Normen nicht, sondern baut auf ihnen auf. Die ISO-Normen definieren Partikelgrenzwerte und Prüfverfahren, während GMP die Umgebungskontrolle mit der Produktqualität und der Patientensicherheit verknüpft. Klasse A und Klasse B entsprechen weitgehend der ISO-Klasse 5 im Ruhezustand, Klasse C der ISO-Klasse 7 im Ruhezustand und Klasse D der ISO-Klasse 8 im Ruhezustand. Die Systeme sind nicht direkt austauschbar, da GMP-Klassen auch Anforderungen während des Betriebs sowie mikrobiologische Anforderungen umfassen.
PIC/S: Harmonisierung weltweiter Anforderungen
Das Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme unterstützt die Angleichung der GMP-Anforderungen zwischen den teilnehmenden Behörden. Die GMP-Richtlinie spiegelt die Anforderungen von Anhang 1 der EU-GMP wider und legt den Schwerpunkt auf eine detaillierte Auslegung, Inspektionsanforderungen und eine dokumentierte Strategie zur Kontaminationskontrolle (CCS).
Die vier Phasen der Qualifizierung von Reinräumen
Die Qualifizierung erfolgt nach einem strukturierten Lebenszyklus. Bevor die formelle Qualifizierung beginnt, muss die User Requirement Specification (URS) klar beschreiben, was der Prozess und die Anlage leisten sollen. Viele Probleme in einer späten Phase entstehen durch eine Anforderung, die nie genau genug definiert wurde.
Designqualifizierung (DQ)
Bestätigt, dass der vorgeschlagene Entwurf den genehmigten anwenderbezogenen und gesetzlichen Anforderungen entspricht.
Installationsqualifizierung (IQ)
Überprüft, ob Systeme, Komponenten und Versorgungsanlagen korrekt und in Übereinstimmung mit dem genehmigten Entwurf installiert wurden.
Betriebsqualifizierung (OQ)
Weist nach, dass der Reinraum und die zugehörigen Systeme innerhalb der definierten Betriebsbereiche wie vorgesehen funktionieren.
Leistungsqualifizierung (PQ)
Bestätigt die Leistung unter repräsentativen Bedingungen, unter Anwesenheit der definierten Personen, Geräte und Prozessaktivitäten.
Vorschriften legen die zu erreichenden Leistungsmerkmale fest. Qualifizierungstests zeigen, ob der Reinraum diese Leistungsmerkmale in der Praxis tatsächlich erreicht.
Qualifizierungstests für Reinräume: Was passiert vor Ort?
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1.
Zählung von Schwebeteilchen
Misst die Partikelkonzentration und unterstützt die Klassifizierung anhand der Grenzwerte für ISO-Klassen oder GMP-Stufen. Bei den Tests kommen kalibrierte Partikelzähler an dokumentierten, risikobasierten Standorten und Höhen unter den relevanten Nutzungsbedingungen zum Einsatz.
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2.
Visualisierung der Luftströmung (Rauchstudien)
Macht Luftströmungsmuster sichtbar, sodass Teams die Luftströmungsrichtung, Totzonen und den Schutz kritischer Bereiche beurteilen können. Bei der aseptischen Verarbeitung müssen die Untersuchungen den Schutz exponierter Produkte nachweisen und repräsentative Eingriffe widerspiegeln.
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3.
Luftgeschwindigkeit und Luftwechselrate
Bewerten, wie die Luft durch den Raum strömt, bestätigen gegebenenfalls die Leistung des unidirektionalen Luftstroms und zeigen, wie oft die Luft im Raum ausgetauscht wird.
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4.
Erholungsprüfung
Bestimmt, wie schnell ein Raum nach einer definierten Störung wieder in den festgelegten Partikelzustand im Ruhezustand zurückkehrt. Die qualifizierte Erholungszeit muss dokumentiert und in die Betriebsanweisungen aufgenommen werden.
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5.
Dichtheitsprüfung installierter Filter
Nutzt einen Aerosol-Test stromaufwärts und einen Scan stromabwärts, um Undichtigkeiten durch das Filtermedium, den Rahmen, die Dichtung oder das Gehäuse aufzuspüren. Dies unterscheidet sich von Integritätsprüfungen von Prozessfiltern in Sterilisationsqualität.
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6.
Druckdifferenzprüfung
Bestätigt, dass der Druckverlauf die beabsichtigte Luftströmungsrichtung zwischen angrenzenden Räumen unterstützt. Kritische Druckunterschiede, die im CCS festgestellt werden, müssen überwacht, aufgezeichnet und gegebenenfalls gemeldet werden.
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7.
Temperatur und Luftfeuchtigkeit
Zeigt an, dass die Umgebungsbedingungen innerhalb der für das Produkt, den Prozess und das Personal erforderlichen Bereiche bleiben.
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8.
Mikrobiologische Überwachung
Beurteilt das Vorhandensein lebensfähiger Kontaminanten mittels aktiver Luftprobenahme, Sedimentationsplatten, Oberflächenprobenahme und Personalüberwachung unter relevanten Bedingungen, sowohl im Ruhezustand als auch während des Betriebs.
GMP-Klassen: Qualifizierungsgrenzwerte für Partikel und Mikrobiologie
Die folgende Übersichtstabelle fasst die im Originalartikel dargestellten Grenzwerte zusammen. Überprüfen Sie stets die geltende Norm und die genehmigten Standortverfahren, bevor Sie diese Werte als Akzeptanzkriterien verwenden.
Betriebszustände: Bestandszustand, im Ruhezustand und im Betrieb
Fertiggestellt: Der Bau ist abgeschlossen, aber die Anlagen sind nicht in Betrieb und es ist kein Personal anwesend.
Im Ruhezustand: Versorgungsanlagen und HLK-Anlage sind in Betrieb, und die wichtigsten Anlagen sind installiert, aber der Prozess läuft nicht, und es ist kein Personal anwesend.
In Betrieb: Der Reinraum , die HLK-Anlage, die Anlagen und das Personal arbeiten gemäß der definierten Routine oder im simulierten Betriebsmodus.
Betriebsbedingungen decken oft Risiken auf, die bei einem Test im Ruhezustand nicht sichtbar sind. Ein Raum, der die Grenzwerte im Ruhezustand erfüllt, kann dennoch versagen, wenn Personen, Geräte und Eingriffe den Luftstrom und die Kontaminationskontrolle beeinflussen. Die Qualifizierung muss daher die tatsächliche Nutzung der Anlage widerspiegeln.
Requalifizierung: Aufrechterhaltung des qualifizierten Zustands
Die Qualifizierung eines Reinraums ist kein einmaliger Vorgang. Der ursprüngliche Artikel nennt ein maximales Requalifizierungsintervall von sechs Monaten für Zonen der Klassen A und B sowie von zwölf Monaten für Zonen der Klassen C und D. Er nennt außerdem die Klassifizierung, Dichtheitsprüfungen der Endfilter, die Messung des Luftvolumens oder der Luftgeschwindigkeit sowie die Überprüfung der Druckdifferenzen als Teil des Mindestumfangs, wobei Wiederherstellungstests in festgelegten nicht-unidirektionalen Zonen durchgeführt werden.
Eine Rekvalifizierung kann auch nach Korrekturmaßnahmen oder nach Änderungen an Geräten, der Anlage oder dem Prozess erforderlich sein. Änderungen wie der Austausch von Filtern, Anpassungen der Raumaufteilung oder geänderte Betriebsbedingungen müssen daher hinsichtlich ihrer möglichen Auswirkungen auf den qualifizierten Zustand bewertet werden.
Häufige Fehler bei der Qualifizierung von Reinräumen
- Eine unvollständige URS, in der die Prozessanforderungen nicht in überprüfbare Anforderungen umgesetzt wurden
- Abnahmekriterien, die erst definiert werden, nachdem die Daten bereits generiert wurden
- Unzureichende Tests unter Betriebsbedingungen
- Rauchstudien, in denen keine repräsentativen Eingriffe berücksichtigt wurden
- Korrekt durchgeführte Tests, die nicht im breiteren GMP- und CCS-Kontext interpretiert werden
- Mangelhafte Änderungskontrolle oder verzögerte Requalifizierung nach Änderungen an der Anlage, der Ausrüstung oder dem Prozess
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Häufig gestellte Fragen: Erläuterungen zur Reinraumqualifizierung – Anforderungen gemäß ISO 14644, GMP und Anhang 1
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Die Reinraumqualifizierung ist der dokumentierte Prozess zur Überprüfung, ob ein Reinraum und seine unterstützenden Systeme die vordefinierten betrieblichen, umgebungsbezogenen und behördlichen Anforderungen dauerhaft erfüllen.
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Bei der Klassifizierung werden die Konzentrationen von Partikeln in der Luft gemessen und dem Reinraum eine Klasse oder ein Grad zugewiesen. Die Qualifizierung ist umfassender und kombiniert die Klassifizierung mit weiteren Prüfungen, Dokumentationen und risikobasierten Leistungsnachweisen.
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Der geltende Rahmen hängt vom Betriebsablauf, vom Produkt und vom Markt ab. Zu den gängigen Referenzdokumenten gehören die Normenreihe ISO 14644, Anhang 1 der EU-GMP und der PIC/S-GMP-Leitfaden.
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Der Originalartikel nennt maximale Intervalle von sechs Monaten für die Klassen A und B sowie zwölf Monaten für die Klassen C und D, zusätzlich zu ereignisgesteuerten Requalifizierungen nach entsprechenden Änderungen oder Sanierungsmaßnahmen.
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Zu den typischen Prüfungen gehören Partikelzählung, Luftströmungsvisualisierung, Messung der Luftgeschwindigkeit oder des Luftwechsels, Rückgewinnungsprüfung, Dichtheitsprüfung der eingebauten Filter, Druckdifferenzen, Temperatur, Luftfeuchtigkeit und mikrobiologische Überwachung.
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